摘要
α-芳基乙腈单元是许多药物中的重要的活性片段。芳烃的氰甲基化是合成α-芳基乙腈最直接的手段。目前，金属催化卤代芳烃和氰烷基阴离子的偶联反应是芳烃氰甲基化最常见的方法。但这类反应通常在碱性体系中发生，所生成的芳基乙腈衍生物的α-氢酸性较高，容易脱质子，进而发生二次烷基化的副反应，因此限制了反应的应用。 近年来,本课题组发展了基于“组装/脱质子”策略的芳基亚砜和烷基腈的[3,3]-σ重排反应，实现了芳基亚砜邻位的氰烷基化。本课题拟借助这一反应策略，发展芳基亚砜的氰甲基化反应。初期研究表明，该重排反应可以实现预期的过程，但由于反应涉及芳基亚砜与乙腈的组装效率问题，导致反应局限于部分缺电子芳烃底物。为解决该问题，本项目通过提升乙腈的用量，采用乙腈/二氯甲烷混合溶剂，有效地解决了富电子芳基亚砜与乙腈的组装问题，实现了更广泛芳烃衍生物的氰甲基化。反应操作简便，具体来说，将芳基亚砜溶解在乙腈/二氯甲烷混合溶剂中，依次加入Tf2O（三氟甲磺酸酐）和DABCO（三乙烯二胺），即可完成重排过程，制备芳基乙腈。反应经历了芳基亚砜的Tf2O亲电活化，活化硫鎓盐与乙腈的亲电组装，碱（DABCO）拔质子后形成烯酮亚胺硫鎓盐中间体，随即通过[3,3]-σ重排，恢复芳香性给出目标产物。 研究表明，反应兼容卤化物、酮、氰基和酯基等官能团。特别是课题组前期发展的策略不适用的烷基取代的富电子芳烃也能给出较高收率的氰甲基化产物。需要指出的是：（1）乙腈和二氯甲烷作为混合溶剂的合理组合对于反应是非常关键的，适当浓度的乙腈作为反应物可以促进烯酮亚胺硫鎓盐中间体的形成，二氯甲烷的使用可降低反应体系的凝固点，以便于低温下对反应的操控；（2）得益于广泛的底物适用范围，本课题还研究了不同芳基亚砜衍生物的区域选择性问题，研究表明，重排会倾向于富电子且空间位阻小的位点发生，且电性效应比空 间效应更显著。 总之，本项目借助芳基亚砜与乙腈的重排反应，通过乙腈/二氯甲烷混合溶剂的使用，发展了芳基亚砜经由重排的氰甲基化反应。为芳烃氰甲基化反应，提供了新的合成方法。
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