摘要
第一部分吡仑帕奈在不同疾病和剂量下的安全性Meta分析 目的：系统评价不同剂量的吡仑帕奈在癫痫和其他患病人群中的安全性，为临床合理用药提供参考。 方法：检索中英文数据库（万方数据库、维普数据库、中国知网、Embase、CochraneLibrary、ClinicalTrials.gov、PubMed）搜集吡仑帕奈治疗各神经系统疾病的随机对照试验，检索时限为自建库至2022年7月。由三位研究人员独立进行文献筛选、数据提取和文献质量评价。使用软件ReviewManager5.3和R4.2.1进行Meta分析，选择危险差（RD）为效应指标，Mantel-Haenszel法合并效应量，计算点估计值和95%可信区间。采用逆方差加权的（Inversevariance-weighted）Meta回归模型分析吡仑帕奈常用剂量（2、4、8、12mg）与不良事件RD之间的剂量-反应关系，并对吡仑帕奈在不同研究人群中的安全性和耐受性进行亚组分析。 结果：共纳入17项研究，5711名患者。研究人群包括难治性癫痫部分性发作、帕金森病、原发性全面性强直阵挛发作、偏头痛、痛性糖尿病神经病变、肌萎缩侧索硬化症、Lennox-Gastaut综合征。治疗周期为10至48周，一般以2mg吡仑帕奈的起始剂量逐步滴定到4、8或12mg的维持剂量。Meta分析结果显示：11种常见不良事件（攻击、共济失调、平衡失调、头晕、跌倒、疲乏、易怒、皮疹、嗜睡、眩晕和体重增加）在吡仑帕奈组中的发生率高于安慰剂组，差异具有统计学意义（Plt;0.05），严重不良事件在吡仑帕奈组中的发生率与安慰剂组无统计学差异（Pgt;0.05）。Meta回归显示：共济失调（Plt;0.01）、头晕（Plt;0.01）、疲乏（P=0.03）和嗜睡（P=0.02）的发生率有明显的剂量依赖性。亚组分析显示：癫痫患者因不良事件导致的停药率低于其他疾病患者，而精神系统常见不良事件（攻击和易怒）只发生在癫痫患者中。 结论：吡仑帕奈的安全性与疾病和剂量有关。当吡仑帕奈的给药剂量超过4mg时，不良事件的发生风险显著增加。相比于其他神经系统疾病患者，癫痫患者对吡仑帕奈的耐受性更高，但要重点关注精神系统不良事件。 第二部分醋酸艾司利卡西平对大鼠体内吡仑帕奈药动学影响 目的：建立大鼠血浆中吡仑帕奈的检测方法，研究醋酸艾司利卡西平对吡仑帕奈药代动力学的影响。 方法：将12只雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠随机分两组，每组6只，对照组为吡仑帕奈单独给药组，实验组为吡仑帕奈联合醋酸艾司利卡西平给药组。其中，吡仑帕奈的给药剂量为1mg/kg，醋酸艾司利卡西平的给药剂量为72mg/kg。于不同时间点取血，血浆样品以吡仑帕奈-D5为内标定量，用乙酸乙酯进行液液萃取。采用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）法对吡仑帕奈的血浆浓度进行定量分析，色谱柱为TitankC18（2.1mm×50mm，3.0μm），以0.1%甲酸水（A）-乙腈（B）为流动相进行梯度洗脱。利用DAS2.1.1软件的非房室模型计算吡仑帕奈在大鼠体内的药代动力学参数。 结果：吡仑帕奈在0.3～600ng/mL范围内具有良好的线性关系，相关系数大于0.999，提取回收率为75.9%～80.3%，精密度、准确度、基质效应和稳定性均符合方法学要求。药代动力学结果表明，与吡仑帕奈单独给药相比，联合醋酸艾司利卡西平给药时，吡仑帕奈的AUC0→24、AUC0→∞和Cmax分别降低了30.28%、30.34%和46.94%，CLz增加了32.08%。 结论：本研究开发并验证了一种灵敏的UPLC-MS/MS的方法来测定SD大鼠血浆中吡仑帕奈的浓度，并成功用于醋酸艾司利卡西平对吡仑帕奈药代动力学影响的研究中。研究结果表明，醋酸艾司利卡西平能显著增加吡仑帕奈在大鼠体内的口服清除率，从而减少吡仑帕奈在大鼠体内的血浆暴露量。
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