摘要
目的：总结1例Weill-Marchesani综合征患儿的临床资料，对发现的ADAMTS17基因c.2137+1Ggt;A（p.Asn424Asp）变异进行生物信息学分析及体外功能验证，探讨其致病机制。结合文献复习提高对Weill-Marchesani综合征的认识，减少误诊、漏诊，实现早期诊断、治疗和改善预后。 方法： 第一部分：临床资料收集及基因功能验证 1.收集我院1例矮身材患儿的临床资料，并进行外周血全外显子测序及Sanger测序验证，对发现的ADAMTS17基因c.2137+1Ggt;A（p.Asn424-Asp）变异进行生物信息学分析。 2.构建ADAMTS17野生型及变异型质粒，通过体外minigene剪接报告系统验证新发现的变异是否影响前体mRNA剪接。 第二部分：文献复习 以“Weill-Marchesani”和“ADAMTS17”为检索词限于标题或摘要，在中国知网、万方数据库、维普数据库及PUBMED进行检索。回顾性分析国内外报道Weill-Marchesani综合征患者的临床资料，进行文献复习。 结果： 第一部分：临床资料收集及基因功能验证 1.现病史：患儿，女，12.9岁，因“自幼生长发育缓慢”就诊于我院儿保科。就诊时身高：139.2cm，身高SDS：-2.8，体重指数BMI：19.1kg/m2，智力稍差，周身散在干燥性皮疹，皮肤厚，指趾短粗、远端指关节僵硬。实验室检查示：乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝e抗体及乙肝核心抗体升高，谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高，促肾上腺皮质激素降低，25-羟维生素D降低，胰岛素样生长因子1（精准）：307.5ng/ml，-0.9SD。生长激素激发实验显示患儿未存在生长激素缺乏。疑诊：HBeAg阳性慢性乙型肝炎，重度，先天性鱼鳞病，先天性晶状体脱位，生长发育迟缓。 2.家族史：母亲患乙型肝炎。父亲身高：168cm、母亲身高：153cm，发育年龄均不详。患儿靶身高：155.6cm，靶身高SDS：-1.3。无矮小家族史，父母非近亲结婚。 3.既往史：生后1个月患鱼鳞病，患慢性乙型肝炎8年，肝功能异常3年，2年前发现晶状体脱位，行“人工晶体悬吊术”。 4.全外显子检测及Sanger测序验证结果提示该患儿ADAMTS17基因存在c.2137+1Ggt;A（p.Asn424Asp）纯合变异。遗传学分析提示该位点变异可能为致病性变异且高度保守。 5.对患儿的ADAMTS17基因突变进行体外功能验证，结果表明经典剪接位点c.2137+1Ggt;A影响ADAMTS17基因正常剪接。 6.诊治及随访：重组人生长激素治疗半年效果欠佳。随访至15岁，身高仍矮。 第二部分：文献复习 共纳入53篇文章，69例中国Weill-Marchesani综合征患者，仅7例完善基因检测，其余病例均为临床诊断。 1.男32例，女37例，就诊年龄2岁至71岁，家族史阳性的有20例，其中14例患者是同胞兄弟姐妹。父母近亲结婚的有10例。 2.WMS累及多脏器，临床表现多样。我国WMS患者最常见临床表现为眼部症状，高度近视68例（98.55%），青光眼48例（69.57%），球形晶状体68例（98.55%），晶状体异位53例（76.81%），白内障16例（23.19%），虹膜震颤35例（50.72%），虹膜前粘连6例（8.70%），视神经萎缩3例（4.35%），同时肌肉骨骼疾病表现有矮身材症状62例（89.86%），头颈粗短31例（44.93%），指趾粗短60例（86.96%），关节僵硬21例（30.43%）。其余症状有心血管缺陷12例（17.39%），智力发育迟缓6例（8.70%），特殊面容10例（14.50%），异位性黄斑、上睑下垂、脊柱侧弯、六指畸形、腹股沟斜疝、牙齿异常各2例，孔源性视网膜脱离、角膜厚度增加、房角发育异常及反向瞳孔阻滞、虹膜睫状体囊肿、双眼球后占位性病变、虹膜缺损、角膜呈地形图、肝母细胞瘤、并趾、听力差、关节腱鞘炎、头尖小各1例，完善基因检测仅7例（10.14%）。手术治疗47例（68.12%），药物治疗6例（8.70%）。 结论： 1.Weill-Marchesani综合征是一种罕见的结缔组织疾病，存在基因送检率低的现象。 2.ADAMTS17基因新的变异c.2137+1Ggt;A（p.Asn424Asp）可能为致病性变异。 3.本例患儿是我国首次由儿科报道的WMS合并先天性鱼鳞病并且使用过重组人生长激素的患者，为WMS患儿的身高治疗提供参考。
NETL