肿瘤疫苗通过使用肿瘤抗原来特异性刺激免疫系统来杀死肿瘤细胞，相比于传统疫苗，基于信使核糖核酸(messenger Ribonucleic Acid，mRNA)的疫苗具有几个优势:mRNA不存在插入诱变的潜在风险;mRNA疫苗可以以无细胞的方式制造，从而实现快速、廉价和可扩展的生产;单个mRNA可以编码多种抗原，能诱导多个抗原表位的免疫反应，防止抗原变异导致的免疫逃逸;mRNA疫苗不仅可以诱导体液免疫还可以诱导细胞免疫，特别是肿瘤抗原特异性CD8+T细胞反应，这对抗肿瘤免疫治疗非常重要。 为了诱导有效的免疫反应，mRNA必须到达抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APCs)并产生足量的肿瘤抗原。然而，mRNA的稳定性差、mRNA对酶促降解的敏感性和mRNA可忽略不计的细胞摄取水平限制了 mRNA疫苗的开发。为了克服这些缺点，研究人员开发多种载体用于mRNA的递送，目前最广泛接受的载体是脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticles,LNPs)。LNPs可以将编码肿瘤抗原的mRNA递送到APCs和淋巴器官，并协助mRNA进入细胞和内体/溶酶体逃逸，从而诱导有效的免疫反应。 目前以LNPs为载体的mRNA疫苗在储存期间的稳定性的关注却很少，超低温(-60到-90℃)下存储和运输疫苗限制了其应用，开发常温下稳定的mRNA疫苗具有重要意义。在储存过程中LNPs发生聚集融合会导致封装药物的泄露，为了限制储存过程中LNPs的聚集和融合，我们利用透明质酸和LNPs物理缠绕构建了动态水凝胶以提高mRNA疫苗的稳定性。为了构建mRNA疫苗，我们首先构建了一个微流控混合器用于高效封装免疫佐剂和编码卵清蛋白的mRNA(mRLNPs)。mRLNPs嵌入到水凝胶网格中并与透明质酸主链产生物理缠绕作用，从而限制mRLNPs的聚集和融合。皮下注射水凝胶后，在体内透明质酸酶的作用下，凝胶结构遭到破坏，释放出的mRLNPs靶向递送至淋巴结并被APCs内化，增强肿瘤特异性CD8+T细胞反应。该动态水凝胶在黑色素肿瘤皮下瘤模型和肺转移模型中均取得良好的治疗效果。
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