摘要
目的： 探讨在高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）中肿瘤浸润T淋巴细胞在瘤内与间质的浸润情况，并探讨其与DNA损伤修复相关基因突变的关系及临床病理意义。 方法: 1、运用免疫组织化学法检测80例HGSOC肿瘤浸润T淋巴细胞浸润水平，包括CD8+T细胞即细胞毒性T细胞、CD4+T细胞即辅助性T细胞，瘤内肿瘤浸润淋巴（intratumoral Tumor Infiltrating Lymphocytes，iTILs）及间质内肿瘤浸润淋巴(stomal Tumor Infiltrating Lymphocytes，sTILs)分别计数，以中位数作为临界值分别分为高/低浸润组； 2、运用下一代测序检测其中 36 例 HGSOC 中 DNA 损伤修复（DNA-damage Repair，DDR）相关基因突变情况，将其分为DDR突变组/DDR非突变组。 结果： 1、80例HGSOC中肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润情况及与临床病理特征和预后的关系： 1.1 HGSOC瘤内与间质内的肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润情况： 在HGSOC中，CD4+sTILs 29.5（15.5~47.7）个/HPF＞iTILs 0(0~11) 个/HPF，CD8+sTILs 31(18~49.5) 个/HPF＞iTILs 17.5(12~32) 个/HPF ，肿瘤浸润 T 淋巴细胞在肿瘤间质中的浸润水平高于瘤内，且差异具有显著性（P 值均=0.001）。 1.2、HGSOC瘤内及间质内肿瘤浸润T淋巴细胞与临床病理特征的关系: 80例HGSOC中，CD4+sTILs、CD8+sTILs、CD8+iTILs高浸润组与低浸润组在淋巴结转移情况上具有差异性（P=0.030、P=0.010、P=0.001），无淋巴结转移的患者浸润水平高于淋巴结转移患者；CD4+sTILs、CD8+sTILs高浸润组与低 浸润组在发病年龄上具有差异性（ P=0.013 、P=0.037 ），发病年龄≤53 岁的CD4+sTILs、CD8+sTILs浸润水平高于＞53岁患者；CD8+sTILs高浸润组与低浸润组在铂耐药情况上具有差异性（P=0.039），铂敏感的患者的 CD8+sTILs 浸润水平高于铂耐药患者；CD8+iTILs高浸润组与低浸润组在FIGO分期上具有差异性（P=0.041），FIGO分期Ⅰ-Ⅱ期患者CD8+iTILs浸润水平高于Ⅲ-Ⅵ期患者。 将年龄、淋巴结转移、耐药情况、FIGO分期用二元Logctics多因素分析影响间质内及瘤内肿瘤浸润T淋巴细胞浸润的因素提示淋巴结转移（P=0.034；OR值3.669；95%CI：1.105-12.185）、年龄（P=0.044；OR值2.646；95%CI：1.025-6.828）是CD4+sTILs浸润情况的独立影响因素；淋巴结转移情况（P=0.012；OR值4.736；95%CI：1.407-15.945）是影响CD8+iTILs浸润情况的独立因素。瘤内及间质内肿瘤浸润T淋巴细胞浸润情况与有无腹膜转移、肿瘤直径均无差异。1.3、HGSOC瘤内及间质内肿瘤浸润T淋巴细胞与预后的关系： CD8+sTILs、CD8+iTILs、CD4+sTILs高浸润组与低浸润组的OS及PFS差异具有显著性（P值均＜0.05），CD8+sTILs、CD8+iTILs 、CD4+sTILs高浸润组预后均优于低浸润组；CD4+iTILs高浸润组与低浸润组的OS及PFS无明显差异（P值＞0.05），多因素COX回归分析示CD8+sTILs浸润情况（P=0.003；HR值3.754；95% CI：1.559-9.038）是 HGSOC 的独立预后因素，HR＞1，低浸润的CD8+sTILs是HGSOC的危险因素。 2、36 例 HGSOC DNA 损伤修复相关基因突变情况及与临床病理特征和预后的关系： 2.1 HGSOC中DDR相关基因突变情况： 36例HGSOC中，DDR突变组19例，DDR非突变组17例，DDR相关基因突变率为 52%，发生突变的 DDR 突变基因有 BRCA1/2、BLM、CDK12、ATM、BARD1、CHEK1、PARP1、PARP2、POLE、ERCC3、FANCM、FANCI、MGMT。 2.2 HGSOC中DDR相关基因突变情况与临床病理特征及预后的关系： DDR突变组与DDR非突变组之间的HGSOC临床病理特征及OS、PFS均无明显差异（P值均＞0.05），但可见突变组总体趋势上 OS（38.4±5.9个月）及PFS（27.0±4.2个月）较非突变组OS（31.8±4.3个月）及PFS（20.5±4.5个月）长。 3、HGSOC中DDR相关基因突变情况及与肿瘤浸润T淋巴细胞的关系： DDR突变组与非突变组CD8+iTILs高浸润13例（68%），DDR非突变组高浸润6例（35%），DDR突变组CD8+iTILs浸润水平高于DDR非突变组，具有差异性（P=0.044）；DDR 突变组与 DDR 非突变组在 CD4+sTILs、CD4+iTIL、CD8+sTILs浸润水平上无明显差异（P值均＞0.05） 结论： 1、HGSOC 肿瘤浸润 T 淋巴的浸润情况与临床病理特征有关，淋巴结转移、年龄、耐药情况可作为肿瘤浸润T淋巴细胞的独立影响因素，且病情较轻的患者有更好的免疫反应和浸润T细胞的能力。 2、HGSOC肿瘤浸润T淋巴细胞与预后有关，肿瘤浸润T淋巴细胞浸润程度高提示良好的预后： 从不同T细胞亚群来看， CD8+T细胞可作为卵巢癌预后及免疫治疗重点检测指标；间质内CD4+T淋巴细胞也可作为卵巢癌的预后指标。 从不同肿瘤区域来看，间质内肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润情况及对HGSOC预后的影响均高于瘤内。 3、HGSOC肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润情况与DDR突变情况有关：发生DDR突变的HGSOC患者瘤内CD8+T细胞浸润水平高于DDR非突变患者，这意味着DDR突变的HGSOC患者可能在靶向DNA修复缺陷制剂与免疫疗法联合治疗中比DDR非突变患者更受益。
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