摘要
背景: 我国肺癌的发病率和死亡率在所有癌种中均高居首位，其中非小细胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer,NSCLC)约占所有肺癌的85％,且超过70％的NSCLC患者在确诊时已处于晚期，给患者家庭和社会医疗体系带来了沉重负担,NSCLC的治疗和预防将是我国当前和今后一段时期面临的重要挑战。 免疫检查点抑制剂(ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs)是近年来肿瘤治疗领域的重要进展之一，ICIs治疗使部分NSCLC患者实现了长期生存。PD-L1蛋白是一种重要的免疫检查点(ImmuneCheckpoint)分子，其表达的水平与ICIs治疗反应和预后密切相关。尽管ICIs治疗明显改善了肺癌患者的生存周期，但仍然远远满足不了目前临床实践的需求。如何筛选免疫治疗优势人群，是临床医生亟待解决的重要问题。近年有国外研究发现，吸烟对ICIs疗效可能产生一定的影响，但由于临床病例的复杂性，吸烟与ICIs疗效的关联以及可能的机制还需深入研究。因此，本研究旨在通过对真实世界数据进行回顾性分析，探讨吸烟对ICIs疗效的影响，以及探讨PD-L1蛋白表达在其中是否起到桥梁作用，从而为ICIs治疗筛选优势人群提供一定的依据，甚至为未来新药研发提供一定的思路。 目的: 通过真实世界数据的回顾性临床研究，探讨吸烟与ICIs疗效之间的关联，探讨吸烟与免疫检查点(PD-L1蛋白)之间的关联，并初步探索PD-L1蛋白表达在吸烟与ICIs疗效之间的中介效应。 方法: 研究对象为2020年1月-2022年5月就诊于解放军总医院并接受ICIs治疗的NSCLC患者，遵循纳入、排除标准纳入1623名研究对象。收集入组患者的基本人口学、临床特征及病理、ICIs治疗等信息，以上信息以MicrosoftExcel2010软件建立数据库。采用多因素logistic回归模型，控制混杂，进行吸烟与ICIs疗效、吸烟与PD-L1蛋白表达的关联分析;同时应用类别变量中介模型探索PD-L1蛋白表达在吸烟与ICIs疗效之间的中介效应。 结果: (1)对1623名研究对象描述性分析结果显示，无吸烟史患者975名，所占比例60％，有吸烟史648名，所占比例40％。ICIs疗效有应答(CR+PR+SD)患者818名，所占比例50.4％,疗效无应答PD患者805名，所占比例49.6％。 (2)对纳入研究的1623名NSCLC患者进行多因素logistic回归分析，在调整性别、年龄、居住地类型、受教育程度、民族、职业、肿瘤家族史、过敏史、既往史、病变位置、组织学类型、肿瘤TNM分期和肿瘤标志物等相关混杂因素后，与不吸烟人群相比较，吸烟人群使用ICIs治疗有效的OR(95％CI)值为3.261(2.193～4.850)，戒烟人群使用ICIs治疗有效的OR(95％CI)值为10.076(5.960～17.036)。 (3)对纳入研究的1623名NSCLC患者进行多因素logistic回归分析，在调整相关混杂因素后，吸烟与免疫检查点PD-L1蛋白表达存在关联。与不吸烟人群相比较，目前吸烟人群PD-L1蛋白表达阳性的OR(95％CI)值为16.261(9.600～27.543)，既往吸烟已戒烟人群PD-L1蛋白表达阳性的OR(95％CI)值为8.163(4.547～14.655)。 (4)中介分析结果显示，PD-L1蛋白表达的中介效应(Za×Zb)=0.043,PD-L1蛋白表达在吸烟和ICIs治疗疗效的中介效应属于部分中介效应，其中介效应占总效应的比例为19.88％。 结论: 本研究基于国内三甲医院肺癌患者的真实世界数据，首先，描述我国NSCLC患者的基本临床特征。其次，分析吸烟与ICIs疗效的关联，并探索NSCLC患者中的戒烟人群可能为免疫治疗的优势人群。同时，分析我国NSCLC患者中吸烟与PD-L1蛋白表达的关联，吸烟可能影响PD-L1蛋白表达。最后，首次探讨PD-L1蛋白表达在吸烟与ICIs疗效之间的中介效应关联，吸烟可能是通过影响PD-L1蛋白表达，从而进一步影响了ICIs疗效。
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