摘要
本论文综合利用传统药物设计策略以及现代有机合成技术，针对布鲁顿酪氨酸激酶开展小分子抑制剂的设计、合成与生物活性的研究工作。 B细胞恶性肿瘤仍是血液肿瘤的主要组成部分，并且其中非霍奇金淋巴瘤在患者数量中排名癌症类前5。但令人欣慰的是，B细胞恶性肿瘤是癌症中临床试验过渡成功率最高的癌症之一。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂便是进10来被批准的代表性治疗B细胞恶性肿瘤的靶向药物。其中已经有5款药物已经上市，并有大量候选药物处于不同的研发阶段。但是经过多年的研究，由于共价作用模式的相似性，上市的BTK药物几乎都面临着临床上出现的获得性耐药问题。面对突变引起的耐药挑战，部分研究者将目光聚焦在可逆的非共价BTK抑制剂上。虽然已经有不少分子取得优秀的成效，但目前仍未有可逆的非共价BTK抑制剂上市，临床因突变产生药物疗效下降仍等待解决。 本论文中我们运用骨架跃迁的方式，通过杂环替换、基团剪接和开环模拟等方法策略，对处于临床二期药物ARQ531进行改造。合成了一批骨架新颖的BTK非共价可逆抑制剂，并展开了分子和细胞水平的研究。大多数化合物均在分子水平和细胞水平表现了一定的抑制效力。其中XA-13无论在激酶水平还是细胞水平都展现了与阳性药相当的抑制效果。我们总结了合成的分子结构与药效关系。并对化合物新的改造方向提出了建议。 综上所述，在本论文中，我们发现了一类结构新颖的BTK非共价可逆抑制剂，探索了新的BTK抑制剂母核结构，并验证了新母核的可改造潜力。本论文的工作对BTK非共价可逆抑制剂的铰链区结构进行了扩展，对进一步开展BTK非共价可逆抑制剂的研发有一定指导意义，为克服临床出现的BTK抑制剂耐药性提供了新的思路。
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