摘要
朱砂(主要成分α-HgS)及含朱砂方剂药用历史悠久，但属于含汞药物，其安全性问题是国内外关注的敏感话题。汞毒性与剂量、存在形态相关，元素代替化合物的毒性评价模式亟待改变。仅测定含硫化汞药物的总汞量无法准确反映药物中可溶性汞的情况，为更有效地评价其安全性和毒性，需要测定可溶性汞含量及形态。研究含汞传统药物的安全性时，需要关注汞化合物的种类以及相应的生物效应机制。研究朱砂及朱砂安神丸中汞的溶出及生物效应，为揭示朱砂在机体的吸收、分布、代谢及药理毒理机制提供参考依据，可以对朱砂、朱砂安神丸的用药安全提供理论依据。 本研究以朱砂和朱砂安神丸为研究对象，探讨不同前处理方法对不同形态汞提取的影响，体外模拟胃肠环境，采用仿生提取法测定含量及形态。研究朱砂和朱砂安神丸中硫化汞在SD大鼠体内的吸收分布，测定血汞含量及脑、肝、肾组织中汞含量，观察脑肝肾组织病理学切片。采用代谢组学的方法去研究朱砂和朱砂安神丸的生物效应，通过血浆代谢物谱分析比较不同组别代谢物的代谢轮廓差异，寻找内源性差异代谢物，利用代谢物的终端信息阐述朱砂和朱砂安神丸的生物效应机制，为朱砂等矿物药安全有效的使用、为矿物药进一步开发和利用提供科学依据。研究结果如下: 1.5mol·L-1HCl溶液、CuSO4/H2SO4/KBr溶液、25％CH3OH/KOH溶液均显著促进了朱砂、α-HgS、β-HgS中汞的溶出。根据可溶出汞浓度，促进程度由高到低依次是:CuSO4/H2SO4/KBr、5mol·L-1HCl、25％KOH/CH3OH;根据甲基汞浓度，从高到低是5mol·L-1HCl、25％KOH/CH3OH。恒温振荡法、超声提取法、水浴加热法均显著促进朱砂、α-HgS、β-HgS中汞的溶出。 2.朱砂、α-HgS、β-HgS中可溶出汞浓度随着HCl浓度(0～8mol·L-1)增加而增加。在一定HCl浓度范围内，随HCl浓度和可溶出汞浓度增加，甲基汞浓度也增加。 3.胰蛋白酶对朱砂、α-HgS和β-HgS的促溶作用显著强于胃蛋白酶，而且β-HgS在人工胃液、人工肠液的可溶出汞浓度显著高于α-HgS、朱砂。经人工胃液、人工肠液仿生提取后，朱砂、α-HgS、β-HgS和朱砂安神丸中均未检测到甲基汞。 4.大鼠口服朱砂后0.25h左右，达到最大血药浓度，半衰期长，清除缓慢。连续14天服用朱砂或朱砂安神丸后，各组别的肾脏汞含量显著高于肝脏和大脑,组织病理学结果显示未引起严重肝肾病变。但考虑到汞易蓄积、清除缓慢，临床应用朱砂或含朱砂中药时仍需要合理使用，不要过量或长期用药。 5.朱砂、α-HgS、β-HgS灌胃14天后，生物效应主要表现在氧化性损伤、脂质代谢紊乱、氨基酸代谢异常、能量代谢紊乱。朱砂高剂量组的差异代谢物浓度变化比朱砂低、中剂量组更显著，对机体代谢的影响更明显。等汞剂量下，朱砂安神丸组、α-HgS组与朱砂低剂量组相比，肾功能受损程度较低;与α-HgS组相比，β-HgS组的差异代谢物浓度变化更为显著，肾损伤程度较高。
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