摘要
目的：侵袭性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）是造成恶性血液病患者死亡的一个重要原因，而IFD的高危诱发因素之一为造血干细胞移植（ Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。泊沙康唑是预防IFD的一线抗真菌药物，但泊沙康唑血药浓度受到生理病理状态、合并用药等因素的显著影响，个体间差异大，说明书推荐剂量可能达不到预期的预防感染效果。另外，泊沙康唑在lt;13岁儿童患者中的预防应用仍未明示，相关研究数据有限，给药方案仍基于文献报道。因此，如何最优化地制定泊沙康唑给药方案是当前备受关注的临床问题。本研究旨在分析恶性血液病成人与儿童患者泊沙康唑用药与治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）情况，并探讨可能影响泊沙康唑稳态谷浓度（Steady-state trough concentration，Css）的相关因素；建立HSCT患者泊沙康唑群体药代动力学（Population pharmacokinetics，PPK）模型，定量考察影响泊沙康唑药代动力学参数的因素，并通过蒙特卡洛模拟优化给药方案。 方法：（1）回顾性收集2021年3月至2023年1月于华南理工大学附属第二医院开展泊沙康唑TDM的恶性血液病患者的临床资料，调查分析恶性血液病患者泊沙康唑用药及TDM数据，并采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，探讨影响泊沙康唑Css的因素。（2）选取第一部分恶性血液病成人患者中进行HSCT的患者数据，采用Monolix软件构建泊沙康唑PPK模型，通过诊断图、正态化预测分布残差图以及Bootstrap法对最终模型进行评估。（3）基于第二部分建立的成人HSCT患者泊沙康唑PPK模型，运用蒙特卡洛模拟法分别以Css≥0.7 mg/L和AUC0-24h/MIC≥94为靶值获取不同状态下不同给药方案的目标获得概率（Probability of target attainment，PTA）以及累积响应分数（cumulative fractions of response，CFR）。 结果：（1）共纳入成人患者96例，267例次Css结果；儿童患者39例，130例次Css结果。成人患者与≥13岁的儿童患者初始给药方案大多按照说明书给药，首次监测达标率分别为27.08%和54.50%；lt;13岁儿童患者初始给药方案较稀疏分散（120 mg q12h、200 mg q8h、200 mg q12h等），达标率为58.50%。成人与儿童首次监测Css未达标的患者，给药方案调整比例依次为10.20%与38.50%，最终达标率可提升至50%与72%。统计学分析结果显示成人与儿童患者合用质子泵抑制剂、特殊病理状态（腹泻、呕吐）均 与泊沙康唑Css显著相关。（2）纳入89例HSCT患者256个泊沙康唑Css数据及相关病理生理、联合用药等临床资料，建立泊沙康唑模型，最终模型为一室模型，模型公式为CL/F=35.66 × 2.44Diarrhea × 1.56vomiting ×e0.59（L/h），V/F=2299.12 L，诊断图、正态化预测分布残差图以及Bootstrap法显示模型稳定性与预测性能良好。（3）以Css≥0.7 mg/L为靶值模拟结果显示，呕吐时给予200 mg q8h，PTA为67.72%，给药方案调整为400 mg q12h，PTA增加至95.39%；腹泻时给予200 mg q8h，PTA为3.25%，给药方案调整为400 mg q8h，PTA增加至97.98%。以AUC0-24h/MIC≥94为靶值模拟结果显示，未腹泻未呕吐时，泊沙康唑给药方案（200 mg q8h）对土曲霉、黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉感染可获得较佳的抗真菌疗效（CFRgt;80%），而发生腹泻或呕吐的患者，只有较少菌种的CFR值gt;80%。 结论：（1）恶性血液病成人患者与儿童患者泊沙康唑初始Css达标率均较低，用药前应充分考虑患者生理病理状态及合并用药等情况，必要时可适当增加给药剂量。用药过程中，还应当重视治疗药物监测，充分利用TDM结果，及时调整给药方案，提高泊沙康唑预防疗效。（2）呕吐和腹泻是显著影响泊沙康唑清除率的因素，建立的泊沙康唑模型稳定、有效且预测性能良好，可快速简便地对HSCT患者进行给药方案的预测，适用于临床。（3）推荐发生呕吐的患者初始给药方案为400 mg q12h，腹泻的患者初始给药方案为400 mg q8h，为降低呕吐或腹泻的患者经验性给药而面临预防失败的风险，可酌情增加初始给药剂量。
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