摘要
目的:随着我国经济发展与社会进步，人们的生活水平有了大幅提高，生活行为习惯与饮食结构的改变，使代谢综合征以及代谢紊乱所引起疾病的患病率迅速增加。代谢综合征是以腹型肥胖、糖代谢异常、高血压、血脂异常等多种代谢紊乱为特点的一组临床症候群，其复杂的病因和发病机制尚不明确，因此仍需进一步探索，为代谢综合征的预防与治疗提供研究资料。 代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，改善胰岛素抵抗是治疗代谢综合征的关键。人体内的葡萄糖和脂肪酸主要在线粒体氧化，为机体提供能量。在细胞和组织中，氧化和抗氧化之间的平衡被破坏时，产生的大量氧化自由基和活性氧(ROS),以及高脂肪高碳水化合物饮食引起的营养压力会促进氧化应激。氧化应激可损害胰岛素信号转导，从而增加胰岛素抵抗的风险。因此降低机体的氧化应激水平可能改善胰岛素抵抗，对代谢综合征起到保护作用。 碘是人体必需的微量营养素，通过直接作为抗氧化剂或间接诱导抗氧化酶发挥其抵御氧化应激的作用。氧化碘可以作为电子供体中和ROS,淬灭OH·或H2O2等自由基，或作为一种自由基附着在细胞膜上一些多不饱和脂肪酸的双键上，使它们对ROS的反应减弱。无机碘作为一种抗氧化剂，中和过氧化氢，从而防止羟自由基的形成。 Keap1-Nrf2/ARE信号通路是细胞防御氧化应激的关键机制，它能够控制多种抗氧化酶的转录，可用于监测机体氧化应激的水平。当体内发生氧化应激时，Keap1的构象改变，导致原本与Keap1结合的Nrf2发生解离并转入细胞核中，与核内小Maf蛋白形成异二聚体，随后与抗氧化反应元件(AREs)结合，启动多种抗氧化剂的转录。 本研究通过观察普通人群的代谢综合征、糖代谢异常、高血压、血脂异常、高尿酸血症的患病风险及相关指标，观察不同碘浓度对高糖高脂饮食诱导建立的胰岛素抵抗大鼠模型的影响，探讨碘对胰岛素抵抗的作用机制，探索代谢综合征的防治策略。 研究方法: 第一部分:纳入甲状腺疾病、碘营养和糖尿病流行病学研究（TIDE）项目中年龄20-80岁的受试者74100名。根据尿碘浓度（UIC）,卡方检验比较代谢综合征与相关代谢性疾病的患病风险及相关指标，根据UIC、BMI分层进行多因素logistic回归分析，进一步探讨不同BMI分层下UIC与代谢综合征及相关代谢性疾病患病风险的关系。 第二部分:150只4周龄Wistar大鼠分为普通饲料喂养的对照组与高糖高脂饲料喂养的胰岛素抵抗组（IR），每组中按大鼠每日碘生理需要量分为正常碘组（NI）、3倍碘组（3HI）、10倍碘组（10HI）、50倍碘组（50HI）、100倍碘组（100HI），分别给予不同浓度的碘水喂养以达到不同碘营养状态。0周、4周、8周、12周、16周称重、留尿、眼眶采血留取血清、尾尖血测定空腹血糖、口服糖耐量实验（OGTT），在16周末心脏取血留取血清，游离肾周脂肪、大网膜脂肪、腹股沟脂肪、附睾脂肪称重，留取肝脏、骨骼肌组织。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定大鼠尿碘浓度，酶联免疫吸附实验（ELISA法）测定血清胰岛素，使用相应试剂盒测定肝组织超氧化物歧化酶（SOD）活力与还原性谷胱甘肽（GSH）含量，反转录-聚合酶链式反应（RT-qPCR）检测肝脏的Keap1-Nrf2/ARE信号通路相关Keap1、Nrf2、HO-1的mRNA表达，采用蛋白免疫印迹（Westernblot）法测定肝脏Keap1、HO-1、NQO1的蛋白表达。 结果: 第一部分:普通人群中，BMI分层下，UIC与代谢综合征、男性糖尿病前期患病风险呈倒U型关系，UIC＞200μg/L患病风险下降;UIC与糖尿病、男性高血压、正常体重男性高甘油三酯血症、高LDL-C血症、高胆固醇血症、高尿酸血症患病风险呈下降关系。BMI分层越高，FBG、OGTT-2h血糖、HbA1c、DBP、SDP、TG越高，HDL-C越低。男性FBG和OGTT-2h血糖在UIC100-300μg/L都呈下降趋势。HbA1c、SDP、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸总体均随着UIC的增加呈下降趋势;超重和肥胖女性UIC与TG呈倒U型关系，UIC＞200μg/LTG降低;肥胖女性UIC与TC、LDL-C呈倒U型关系，UIC＞100μg/LTC、LDL-C降低。 第二部分:IR组大鼠观察到显著的体重升高、内脏脂肪堆积增加、糖耐量受损、空腹胰岛素水平与HOMA-IR指数升高。与NI+IR组相比，10HI+IR组体重稍轻，10HI+IR、50HI+IR、100HI+IR组内脏脂肪较少，但这些差异无统计学意义。IR组大鼠的空腹血糖与对照组各组无明显差异，对照组和10HI+IR、50HI+IR、100HI+IR组的空腹血糖随碘水浓度增加而呈下降趋势。IR组碘水喂养各组的空腹胰岛素水平和HOMA-IR指数呈U型关系，10HI+IR组最低。肝脏和骨骼肌的HE染色观察到，IR组大鼠的肝脏和骨骼肌形态都发生了明显改变，10HI+IR组肝脏与骨骼肌形态改变较轻，尚保留少数形态正常的细胞和结构。肝脏和骨骼肌的透射电镜结果显示，IR组大鼠的肝细胞和骨骼肌细胞内线粒体形态与数量发生明显改变，10HI+IR组肝细胞与骨骼肌细胞内线粒体形态与数量改变较轻。NI+IR组肝脏SOD酶活力和GSH含量显著高于NI组，碘水喂养的IR组各组SOD酶活力和GSH含量显著低于NI+IR组。NI+IR组Keap1、Nrf2、HO-1的mRNA相对表达量显著高于NI组，碘水喂养的IR组大鼠的mRNA相对表达量显著低于NI+IR组，其中10HI+IR组HO-1的mRNA相对表达量显著低于其他浓度碘水喂养的IR组。Keap1、HO-1、NQO1的相对蛋白表达也有相似的表现。此外，10HI、100HI组Keap1的相对蛋白表达量显著高于NI组。 结论:适当的碘摄入可降低代谢综合征患病风险。代谢综合征相关的代谢性疾病，糖尿病、糖尿病前期、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL-C血症、高LDL-C血症与高尿酸血症的患病风险，在适当的碘营养状态下降低，在不同的BMI分层下患病风险与UIC呈现不同趋势。适当浓度的碘可以提高胰岛素抵抗大鼠的抵御氧化应激的能力，改善胰岛素抵抗。
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