摘要
背景和目的:放射治疗（RT）是失去手术机会的局部晚期和转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的重要姑息治疗途径。有研究发现放疗诱导的免疫增强可以激活肿瘤免疫微环境（TME），优化远隔肿瘤的免疫检查点疗法（ICT），从而阻止肿瘤进展。然而，这种联合治疗效果在临床上仍不理想，最大化治疗效果的关键是准确划定靶区、提高放疗区域的敏感性和激活抗肿瘤免疫，因此，放疗增敏技术以及放免联合治疗已成为目前研究的热点。 方法:我们拟开发一种镥掺杂的放疗增敏镧系稀土纳米颗粒（NaNdF4:Yb@NaLuF4）并连接双亲性元件和趋化因子受体4（CXCR4）靶向性元件。探针成功合成和表征后，对其进行细胞和动物层面的安全性验证和靶向性研究，同时对探针的放疗增敏特性进行体内外研究。最后，在小动物水平进行放免联合治疗，探究肿瘤免疫激活状态以验证放疗和免疫治疗的协同效应。 结果:首先，成功合成的稀土纳米颗粒（RENPs）外观均一、分散良好、荧光信号强。其次，RENPs不会影响小鼠的正常生理功能。且与对照组相比，4T1荷瘤小鼠注射RENPs组的荧光信号背景比约为非靶向探针组的5倍。此外，RENPs处理的细胞在X射线照射后细胞凋亡比例（57.07％）显著提高并产生更高水平的细胞毒性氧自由基（ROS）（比对照组高22倍）。最后，在注射RENPs后放免联合治疗的双侧瘤小鼠模型中，远端肿瘤和脾脏中CD8+T细胞和CD4+T细胞的数量和比例明显增高，且小鼠血清中的相关细胞因子明显增加。 结论:我们合成的探针RENPs可经近红外二区（NIR-Ⅱ）荧光成像可视化乳腺肿瘤，在分子水平精准勾画放疗靶区。同时，内化RENPs后的肿瘤细胞对放疗更敏感，能够暴露特异性抗原并引起免疫原性细胞死亡。增敏后的放疗联合免疫治疗可以产生强有效的适应性免疫应答，从而改善ICT效果。总而言之，研究证明了基于RENPs的放疗增敏与免疫激活相结合的巨大协同作用，并提供了一种高效的肿瘤治疗策略。
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