摘要
第一部分局部晚期可切除食管鳞癌患者新辅助放化疗与新辅助化疗后微创食管切除术的比较研究:前瞻性多中心随机临床试验 背景:局部晚期食管癌推荐新辅助治疗，但最佳策略尚不清楚。由于术后死亡率高，不常规推荐食管鳞状细胞癌(ESCC)患者进行新辅助放化疗，对于新辅助放化疗(nCRT)与新辅助化疗(nCT)治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的安全性和有效性仍存在争议。通常认为新辅助放化疗后行微创食管切除术(MIE)可以降低食管癌术后死亡率，进而推广术前放化疗的应用。但迄今为止，尚未有比较新辅助放化疗加MIE与新辅助化疗加MIE的随机对照临床试验，因此这一结论缺乏高质量的临床证据。本研究对局部晚期(cT3-4aN0-1M0)ESCC患者nCRT与nCT后行MIE的安全性和长期生存状况进行探索性研究，旨在探讨nCRT联合MIE手术治疗局部晚期可切除ESCC是否能在不增加术后并发症发生率和术后死亡率的情况下提高生存期。 方法:2017年1月1日到2018年12月31日共纳入临床分期为cT3-T4aN0-1M0的ESCC患者264例。符合条件的患者按年龄、cN分期和研究中心随机分为nCRT组或nCT组(1∶1)。两组均使用紫杉醇和顺铂的化疗方案，nCRT组增加了40Gy同步放疗。新辅助治疗后6周，两组患者均行MIE手术。从2017年1月1日到2021年11月30日，在意向治疗的基础上对患者预后进行了分析。主要研究终点是患者的3年总生存期。次要研究终点包括患者术后并发症、死亡率、术后病理结果、无复发生存时间、无进展生存时间和患者术后生活质量。 结果:共有264例患者符合意向治疗分析的条件。264例患者[226例男性(85.6％);平均年龄(SD)为61.4(6.8)岁]，nCRT组术后并发症率为47.4％(54/114)，nCT组术后并发症率为42.6％(46/108)，两组间差异无统计学意义[绝对差值为4.8％,95％CI为(-8.2％,17.5％)，P=0.48]。根据Clavien-Dindo分级系统，两组并发症严重程度分布相似。nCRT组90天围术期死亡率为3.5％(4/114)，nCT组为2.8％(3/108)(P=0.94)。两组组间R0切除率相似[109/112(97.3％)vs100/104(96.2％),P=0.92]。相比nCT组，nCRT组患者病理完全缓解率(病理未发现残余肿瘤)更高[31/112(27.7％)vs3/104(2.9％)，P＜0.01]且阴性淋巴结率更高[ypNO，74/112(66.1％)vs48/104(46.2％)，P=0.03]。截至2021年11月30日,已有121人死亡。中位随访时间为43.9个月(四分位间距36.6-49.3个月)。意向治疗人群的总生存期在nCRT和nCT治疗策略之间具有可比性[危险比(HR)0.82,95％可信区间(CI)0.58-1.18;P=0.28]，3年生存率分别为64.1％(95％CI56.4％至72.9％)和54.9％(95％CI47.0％至64.2％)。两组无进展生存期也无差异(HR0.83，95％CI0.59-1.16;P=0.27)和无复发生存(HR1.07,95％CI0.71-1.60;P=0.75),但nCRT组病理完全缓解率(31/112,27.7％)明显高于nCT组(3/104，2.9％;P＜0.001)。nCRT组有较低的复发风险(P=0.063)，复发模式相似(P=0.802)。 结论:研究结果表明对于局部晚期(cT3-4aN0-1M0)ESCC患者的治疗，与nCT后行MIE相比，nCRT后行MIE手术有相似的安全性和更好的病理组织学结果，总体生存率无显著提高。这个结果强调了局部晚期大体积ESCC新辅助治疗的最佳策略有待解决的问题。 第二部分新辅助PD-L1单抗联合微创食管切除术治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究:NATION-1907试验的生存和免疫分析 背景:对于局部晚期可切除的食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，新辅助放化疗(nCRT)或新辅助化疗(nCT)后食管癌切除术可使其10年以上的长期生存绝对获益，因此这种新辅助治疗模式逐渐演变为标准治疗模式。然而，在切除时仍有残留病灶的患者局部区域进展或远处转移率仍然明显，因此有必要探索新的多模式治疗策略，以防止局部区域进展或远处转移。由于广泛的肿瘤抗原暴露可以激活术前多样化的肿瘤T细胞克隆的扩增，并加强对微转移的系统监测，新辅助免疫治疗对各种实体肿瘤都有疗效。免疫治疗(IO)药物在晚期食管鳞癌患者的一线和二线治疗中已取得显著效果，但在术前治疗中未获批准。IO联合nCRT或nCT的临床疗效仍存在争议。本研究是一项单臂前瞻性Ⅰb期试验(NATION-1907),旨在首次研究新辅助PD-L1单抗(adebreliumab)在可切除ESCC中的疗效和安全性，评估免疫单药治疗对肿瘤消退的确切影响，并探索敏感性/耐药机制，确定效果预测生物标志物，并探寻抗PD-L1治疗期间TME内不断变化的免疫反应，从而为针对最适合IO人群的个性化定制治疗提供坚实的证据。 方法:本研究(NATION-1907)是一项单中心IB研究。2019年12月26日至2020年8月29日在复旦大学中山医院入组30例局部晚期可切除ESCC患者。患者接受了2个周期的抗PD-L1单抗（adebreliumab）单药（20mg/kg,每3周静脉注射）新辅助治疗，随后手术治疗（MIE）。同时收集了25例ESCC患者在新辅助IO前的活检组织和术后切除的肿瘤组织，并在不同时间点收集了相应的血液。进行了全外显子组和转录组测序，以及TCR保留序列测序，以描述区分反应良好和反应不良的免疫遗传学特征。研究主要终点为安全性和可行性，次要终点为病理完全缓解（pCR）、总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和RO率。同时将nIT与CMISG1701研究中倾向匹配的接受标准新辅助治疗（nCT或nCRT）的患者的OS和RFS数据进行比较。 结果:在入选的30例患者中，25例患者成功地进行了手术切除，没有手术延迟，24％的患者有主要病理反应（MPR），包括8％的pCR。常见的治疗相关不良事件为厌食（32％）和疲劳（16％），无3级或以上不良事件。新辅助免疫治疗（nIT）方案的2年OS为92％,而新辅助放化疗OS为69％,新辅助化疗OS为66％（危险比[HR],0.2,P=0.015）。在可切除局部晚期ESCC中，新辅助PD-L1单抗显示出优于标准新辅助治疗的总生存率。新辅助治疗反应良好的患者具有免疫富集的肿瘤微环境表型，而不良反应的患者具有更多的肿瘤相关成纤维细胞浸润（即，富炎性细胞TME表型预后良好，富成纤维细胞TME表型预后不良）。发现两种空间分辨免疫“冷”模式:免疫排斥和免疫抑制。肿瘤内T细胞的克隆动态是反应性患者的标志。 结论:研究结果表明在可切除的临床Ⅱ-Ⅳ期ESCC患者中，新辅助PD-L1单抗（adebreliumab）带来了高MPR，显著延长了2年RFS和2年OS。与标准新辅助治疗（nCRT/nCT）相比，新辅助PD-L1单抗有更长的OS。这些研究结果为新辅助PD-L1单药治疗作为新的治疗策略提供了强有力的证据，并且可能在临床实践中更适合应用于根据生物标志物选择的患者群体。
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