摘要
医用镍钛合金(Ni-Ti)具有独特的超弹性、层状记忆效应及良好的生物相容性，常用作自膨胀金属支架治疗腔道恶性肿瘤。但镍钛合金自身无抑癌抗菌性能，植入人体后常因肿瘤复发及细菌感染造成二次梗阻，给病人带来极大痛苦。因此，研发具有选择性抑癌抗菌功能的新型镍钛合金支架具有重要意义。本论文以镍钛合金为基底，通过水热法在其表面构建镍钛层状双氢氧化物(NiTi-LDHs)薄膜，基于其自身电/热敏感特性以及载药性质，构建了多种具有选择性抑癌抗菌功能的LDHs基薄膜。系统研究了薄膜结构、组成及相应理化性能，深入评价了其体内外选择性抑癌及抗菌效果。论文的主要研究内容如下: 1.利用水热法在镍钦合金表面构建Ni-TiLDHs薄膜，并通过电化学处理将其转变为非简并态和简并态薄膜。当与肿瘤细胞或细菌酸性微环境接触，该简并态薄膜可迅速转变为非简并态，高速释放带正电空穴，对肿瘤细胞和细菌进行“电击”。当与正常组织接触，空穴释放速度较慢，对正常细胞损伤较小。此外，该薄膜简并态和非简并态间的转化可通过充放电循环进行。体内外生物学实验结果表明该简并态薄膜对胆管癌细胞及小鼠体内胆囊癌具有高效的杀伤作用。体内外抗菌实验表明该简并态薄膜对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均具有优异的抗菌效果。 2.利用水热法在镍钛合金表面构建Ni-TiLDHs薄膜，并在不同温度(250℃、350℃、450℃)下对薄膜进行热处理获得CLDH-1,CLDH-2及CLDH-3。研究表明热处理使LDHs特有的层状结构消失，层间阴离子被去除。具有较高比表面积的CLDH-1可快速响应酸性微环境释放高浓度镍离子。肿瘤细胞共培养实验表明，在酸性微环境下，细胞在热处理样品表面的相互作用可进一步调节样品中镍离子的释放，使得癌细胞胞内镍含量规律为:CLDH-1＞CLDH-2≈CLDH-3＞LDH＞Ni-Ti,对肿瘤细胞表现出优异的杀伤效果。细菌实验表明，热处理后的样品对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念球菌均具有良好的抗菌性。 3.利用水热法在镍钦合金表面构建Ni-TiLDHs薄膜，并系统对比了“阴离子交换”(ILDH-As)和“煅烧重构”(CLDH-As)两种策略对药物NaAsO2负载量及生物学性能的影响。结果表明，相对于ILDH-As，CLDH-As药物负载量提升了60％。此外，煅烧促进镍离子从LDHs晶格中释放，并与砷离子显示出较好的协同杀伤肿瘤作用。更重要的是，CLDH-As仅对肿瘤组织的酸性微环境敏感，在正常组织中呈现出较低的砷和镍释放量，具有良好的生物安全性。细菌实验结果表明，CLDH-As表面垂直的LDHs纳米片可与砷协同作用，对粘附和浮游状态下的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌显示出高效的杀伤作用。 4.采用“煅烧重构”策略将药物NaAsO2负载至Ni-TiLDHs(CLDH-A),深入研究了LDHs对NaAsO2的负载机理及对砷价态的调控规律，探究了砷在肿瘤和正常组织中的不同存在形式及由此产生的毒性差异。结果表明，LDHs在层板镍的作用下可将部分高毒三价砷加工为低毒五价砷，同时限制层板间高毒三价砷只释放低毒五价砷，保证了CLDH-A的生物相容性。此外，肿瘤酸性微环境和高浓度GSH不仅会加速层间砷的释放，还会触发低毒五价砷到高毒三价砷的原位转化，从而特异性的高效杀伤肿瘤细胞，可显著抑制小鼠皮下胆囊癌增长及复发。体内外细菌实验表明，CLDH-A对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出优异的抗菌性能。 5.采用原位氧化聚合策略，在载砷LDHs薄膜(CLDH-A)表面包覆具有良好光热性能的聚吡咯层，构建近红外光刺激型载砷LDHs平台(CLDH-AP)。药物砷的被动响应释放转变为光控主动释放，实现对门静脉癌栓的热疗协同化疗。结果表明，施加光照(+NIR)可显著促进药物砷的释放;不施加光照时，聚吡咯层延缓了药物砷在生理环境中的自然释放，降低材料对正常细胞的毒性。动物实验表明，CLDH-AP(+NIR)对小鼠皮下肝癌具有优异的治疗效果。体内外细菌实验表明，CLDH-AP(+NIR)对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均显示良好的抗菌效果。
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