摘要
第一部分:有氧运动通过改变肠道菌群及其代谢物胆汁酸改善非酒精性脂肪肝病研究 目的:运动是非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的有效治疗方式，但运动如何通过肠菌及其代谢物改善脂肪肝尚不明确。此外，个体脂肪肝改善情况具有异质性，菌群及其代谢物是否参与运动的异质性代谢效应有待研究。 方法:基于一项在中心性肥胖的NAFLD患者中开展的运动干预研究，收集124例受试者基线和6个月的粪便和血液样本。采用磁共振波谱检测肝内脂肪含量(intrahepatictriglyceride,IHTG),根据IHTG相对变化是否下降超过50％,将运动组受试者分为响应者(Responder)和非响应者(Non-Responder)。通过宏基因组学测序，分析两组微生物α多样性、β多样性、物种分类及功能的差异。通过靶向代谢组学分析血清代谢物的差异。使用斯皮尔曼分析肠菌、代谢物及IHTG之间的相关性。最后对运动受试者进行肠型聚类，比较物种组成差异，分析肠型与运动干预脂肪肝响应的关系。 结果:干预前后，运动组、Responder和Non-Responder组肠道微生物α和β多样性均无明显变化。基线时Responder和Non-Responder菌群结构不同，Responderα多样性高于Non-Responder,两组肠菌组成不同，多个胆汁酸代谢相关菌的丰度存在差异并呈共丰度关系。参与胆汁酸去结合的乳酸杆菌属(Lactobacillus)，乳球菌属(Lactococcus)，梭菌属(Clostridium)和肠球菌属(Enterococcus)以及参与次级胆汁酸生成的真杆菌属(Eubacterium)和Clostridium在Responder富集，Clostridium_scindens、Clostridium_hylemonae和Clostridium_hiranonis在Responder富集。Responder血清次级胆汁酸LCA水平显著高于Non-Responder。运动干预后，Responder组Eubacterium_eligens和Clostridium_innocuum丰度降低，Non-Responder组Clostridium_perfingens丰度升高，血清LCA在Responder组较Non-Responder组下降。相关性分析显示基线IHTG与Clostridium、Clostridium_scindens和Clostridium_hylemonae丰度呈正相关，运动前后LCA的变化与IHTG的变化呈正相关。根据基线属水平丰度，将运动组受试者分为拟杆菌肠型(ET-B)和普氏菌肠型(EF-P)，ET-P人群次级胆汁酸合成菌富集，运动后脂肪肝获益更大(riskratio=2.24)。 结论:基线的肠道微生物特征介导运动后脂肪肝改善的异质性效应，基线LCA及其合成菌增多的个体，运动后脂肪肝改善更大。运动通过肠菌影响胆汁酸转化进而改善脂肪肝。 第二部分:有氧运动对非酒精性脂肪肝病患者糖尿病发病风险的长期影响研究 目的:生活方式干预已被证实对高危人群预防或延缓2型糖尿病有效。然而，独立于饮食的运动的具体影响尚未得到很好的研究。我们探究了高等强度和中等强度有氧运动对肥胖个体2型糖尿病风险降低的长期影响。 方法:最初的研究是一项随机试验，220例中心性肥胖的NAFLD患者按照1∶1∶1随机分配至高等强度有氧运动组(n=73)、中等强度有氧运动组(n=74)和非运动对照组(n=74)。参与者于2011-2012年人组，干预阶段持续12个月。在为期12个月的干预结束时，所有参与者被鼓励维持健康的生活方式和中等强度的有氧运动。随后，研究人员对参与者进行长达10年的随访来评估运动的长期影响。主要结局是10年随访中2型糖尿病的发生率，次要结局是体重、腰围和代谢危险因素的变化。该试验在Clinicaltrials.gov上注册，编号为NCT01418027和NCT05346250。 结果:在10年的随访中，高等强度有氧运动组2型糖尿病的累积发病率为2.1/100人年(PYs)，中等强度有氧运动组为1.9/100人年，非运动组为4.1/100人年。与非运动组相比，高等强度组糖尿病发生风险降低49％(RR,0.51;95％CI,0.27-0.94;P=0.01),中等强度组糖尿病发生风险降低53％(RR,0.47;95％CI,0.25-0.89;P=0.007)。此外，在12个月的积极干预期间，肝内脂肪含量的减少与10年随访期间糖尿病的发生风险降低独立相关，肝内脂肪含量每减少5％,糖尿病发生风险降低43％(RR,0.57;95％CI,0.39-0.78;P=0.001)。 结论:高强度有氧运动和中等强度有氧运动均对糖尿病发病有长期的预防作用。此外，运动干预期间肝内脂肪含量的改善可能部分介导运动的效应。这一发现强调了有氧运动对肥胖受试者糖尿病预防的长期益处。
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