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基于SDF-1/CXCR4轴的防己牛膝汤抗痛风研究
侯俊锐1
作者信息
摘要
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)和痛风性关节炎（Gouty arthritis，GA）是与嘌呤代谢紊乱相关的疾病，在全球范围内广泛存在且发病率逐年增加。高尿酸血症是由于尿酸产生过多或排泄不足，导致血液中尿酸浓度升高而引起的一系列代谢紊乱，其中痛风是高尿酸血症最常见的临床表现之一。 尽管目前有一些治疗HUA和GA的药物，如非甾体抗炎药、尿酸合成抑制剂和尿酸排泄增加剂等，但这些药物在长期使用时存在一定的副作用和局限性。一些中药复方虽然在临床治疗痛风时疗效显著，但因缺少用现代医学研究方法在分子水平阐述其作用机制，限制了中药复方的应用和推广。防己牛膝汤(Traditional Chinese Medicine，FND)，由防己、牛膝、薏苡仁等五味中药组成，临床应用中发现其可以降低尿酸产生并增加尿酸的排出，对由高尿酸引起的痛风性关节炎有很好的治疗作用，但其治疗高尿酸血症及痛风的分子机制还不清楚。 目的：本研究以防己牛膝汤（FND）作为研究目标，以HUA小鼠、GA大鼠为动物模型，检测FND对小鼠嘌呤代谢关键酶黄嘌呤氧化酶、大鼠关节滑膜组织中SDF-1/CXCR4轴和p38MAPK信号通路干预作用，探讨该FND治疗HUA及GA的机制。 方法：1.实验动物随机分组，建立小鼠HUA模型及大鼠GA模型。2.通过降尿酸、大鼠步态评价、抗炎、镇痛等药效学实验确立中药降尿酸、抗GA及抗炎镇痛的初步药效学作用。3.利用H＆E染色检测大鼠关节损伤情况、免疫组织化学法研究GA大鼠关节滑膜中SDF-1、CXCR4和p38MAPK蛋白的表达趋势；ELISA检测大鼠关节滑膜炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达；Western blot检测大鼠关节滑膜中p38MAPK、p-p38MAPK、ERK、p-ERK、SDF-1和CXCR4蛋白的表达。4.利用PCR手段检测FND对GA中SDF-1、CXCR4、VEGF和MMP3基因的表达。 结果：1.成功建立小鼠HUA和大鼠GA模型。2.FND可以抑制黄嘌呤氧化酶表达、降低血尿酸水平，并对尿酸钠结晶引起的炎症反应具有抑制作用，中、高剂量组FND的疗效更为显著。3.免疫组化结果：与空白组相比，模型组p38MAPK、SDF-1和CXCR4蛋白的表达均有较为显著的增高（P＜0.05）；与模型组比，FND给药组的p38MAPK、SDF-1和CXCR4蛋白表达均有不同程度的下降（P＜0.05）；ELISA结果显示：FND能够降低GA大鼠膝关节滑膜组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达；Western blot结果：与空白组相比，模型组中p38MAPK、p-p38MAPK、ERK、p-ERK、SDF-1和CXCR4蛋白的表达均明显增高（P＜0.05）；与模型组比， FND给药组的p38MAPK、SDF-1和CXCR4蛋白的表达均有不同程度的下降（P＜0.05或P＜0.01）。4.经过PCR检测后发现，与空白组相比，模型组的CXCR4、SDF-1、VEGF和MMP3的表达均显著提升（P＜0.05或P ＜0.01）；与模型组相比，中药复方给药组的CXCR4、SDF-1、VEGF和MMP3mRNA的表达水平均显著下降（P＜0.05或P＜0.01）。 结论：1.FND对小鼠的HUA与大鼠的GA均具有良好的治疗作用。2.在GA发展过程中，FND对SDF-1/CXCR4生物学轴的表达具有抑制作用。3.FND可以抑制p38MAPK信号通路在大鼠GA模型的信号转导。4.FND可能是通过抑制SDF-1/CXCR4轴，抑制VEGF、MMP3的生成来发挥作用的。
关键词
高尿酸血症/痛风性关节炎/防己牛膝汤/抗痛风作用/基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体4/p38丝裂原活化蛋白激酶引用本文复制引用
授予学位
硕士学科专业
药理学导师
史红艳学位年度
2024学位授予单位
吉林大学语种
中文中图分类号
R2