摘要
白细胞减少症是临床上较为常见的血液疾病之一，利可君（Leucogen）能够有效地预防和治疗白血球减少症及血小板减少症，临床疗效显著，市场前景好，但目前国内市场仅有片剂生产销售，剂型单一。本研究将利可君制成微丸，在其表面喷Surelease?衣膜制成缓释微丸，经胶囊分装得利可君缓释微丸胶囊，并研究其质量标准。通过对药物剂型的改良创新，利可君由普通制剂升级为缓释制剂，从而减少患者服用次数，掩盖药物自身的不良气味，有效地提高患者用药的依从性，使利可君在临床使用中能够为患者提供更多的剂型选择。并采用现代化的检测手段研究利可君缓释微丸胶囊质量标准，将为制剂质量评价提供科学的依据。主要研究内容和结论如下： 1、建立了利可君缓释微丸胶囊含量与释放度的分析方法，并进行了方法学研究与验证，结果表明利可君缓释微丸胶囊含量与释放度检测方法的专属性、重复性、精密度、稳定性、加样回收率等均符合要求，检测结果准确、可靠，试验操作性及可行性好。 2、研究了空白丸芯及利可君微丸的处方及制备工艺。采用单因素、正交设计等方法对空白丸芯及利可君微丸的处方及制备工艺进行开发并优化，结果显示制空白丸芯以MCC作芯材，水作润湿剂与黏合剂效果最佳。利可君微丸的最优处方与工艺为黏合剂：5%HPMC水溶液，载药量：20%，主机转速：250 rpm，供粉速度：3 g/min，喷浆速度：5 mL/min，鼓风流量：8 Hz，雾化压力：1.0 bar，抛光时间：4 min。连续生产三批小试样品，进一步验证了本处方及制备工艺的合理性。 3、研究了利可君缓释微丸的处方及制备工艺。采用单因素、中心复合设计（CCD）等方法对利可君缓释微丸的处方及制备工艺进行开发并优化，结果显示最优的包衣工艺参数为投料量：100～150 g、风机频率：20～24 Hz、雾化压力：1.5 bar、供液速度：2～5 mL/min、进风温度：50～60℃、物料温度：40～45℃、出风口温度：36～40℃。此外，研究发现包衣增重与致孔剂用量对药物体外释放影响显著，强到弱顺序依次为：包衣增重（X1）＞致孔剂用量（X2）。最佳包衣处方与工艺：包衣增重为11.5%，致孔剂为聚合物用量11.6%的PEG6000，抗黏剂为聚合物用量45%的滑石粉，包衣液稀释浓度为15%，抗静电剂为聚合物用量2.0%的SDS，热处理的温度为60℃，热处理时间为6 h。连续生产三批小试样品，经胶囊分装得利可君缓释微丸胶囊，验证了本处方及制备工艺的合理性。 4、制定了利可君缓释微丸胶囊的质量标准。通过对流动相、溶剂、色谱柱、波长及进样量等方式的选择，确定了HPLC色谱条件为色谱柱：Thermo Scientific?C18（4.6×100 mm，3 μm）；流动相与溶剂：水-乙腈-冰醋酸（75:25:0.3）；柱温：30℃；检测波长：210 nm；进样体积：20μL，流速：1.0 mL/min，进样时间：12 min。同时拟定了利可君缓释微丸胶囊的外观性状、鉴别、有关物质、含量测定、含量均匀度、释放度等检查项目及方法，拟定了利可君缓释微丸胶囊的质量标准草案。 5、开展了利可君缓释微丸胶囊影响因素与稳定性试验研究。对批次为210701、210702、210703三批自制的利可君缓释微丸胶囊进行影响因素、持续稳定性、加速试验考察，考察项目为性状、有关物质、含量、释放度（以f2计）。结果表明高温对本品质量影响相对较大，高湿与强光对本品质量影响不显著。三批胶囊小试样品经18个月的稳定性考察和6个月的加速试验，各项考察指标的数据均符合规定，试验结果与0月比较均无明显变化，产品质量稳定。
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