摘要
癌症是人类健康的主要威胁之一。在癌症发生与发展的过程中，细胞的基因表达、表观遗传、微环境、细胞周期和细胞代谢等均进行了重编程，从而赋予了癌细胞特殊的微环境，以适应不良环境压力和治疗压力，具体表现为癌细胞的凋亡抗性和多药耐药性等。随着人们对癌细胞分子机制和微环境特征认识的加深和材料科学的进步，催生了通过纳米技术提高肿瘤化疗疗效并减低化学药物毒副作用的手段——纳米医学。当前纳米医学最重要的研究内容之一是纳米药物的靶向递送和可控释放。进一步地，基于纳米材料可调节的理化性能，特别是催化性能，对癌细胞特殊微环境的调控，我们团队发展了纳米催化医学的全新研究方向，在不使用高毒性化疗药物的前提下，实现肿瘤的高效特异性和选择性治疗。本论文基于癌细胞高度氧化应激的生化环境，利用外源刺激或肿瘤微环境响应的纳米催化策略，调控癌细胞内氧自由基的水平，诱导肿瘤细胞特异性的氧化损伤，实现了有效且具有特异性的肿瘤纳米催化治疗。主要研究内容如下: 多功能铋烯双模式成像介导的光热消融与光动力催化氧化协同的肿瘤治疗研究。手术、放疗和化疗等传统的肿瘤治疗模式的局限性催生了诸多新型特异性癌症治疗方法。其中，外场响应的肿瘤纳米医学是一种创新的精准肿瘤治疗方法，其在肿瘤治疗过程中具有独特优势:非入侵性、高度选择性、无耐药性和可重复性。本研究首次通过“插层-冻融”剥离法从铋块体中剥离出铋烯纳米片，可用于双模式成像介导的肿瘤光热和光动力协同治疗。研究发现，铋烯纳米片表现出良好的光热转换性能、光动力催化氧化性能、光稳定性和高能辐射吸收能力。在660 nm激光辐照下，具有较好生物相容性的铋烯纳米片在肿瘤细胞和组织中产生大量的氧自由基，诱导肿瘤细胞和组织的氧化损伤。在近红外光的辐照下，铋烯纳米片迅速升温，实现肿瘤细胞和组织局部热消融。此外，利用铋烯内在的光吸收和X射线衰减特性，可以在光声和计算机断层扫描双模式成像介导下实现可视化的精准肿瘤治疗。本工作提出了一种可量产、成本效益高且环保的二维Xenes制备策略，同时构建了一种新型的二维铋烯诊疗平台，实现了双模式成像介导的光催化氧化损伤与光热消融协同作用的肿瘤治疗。 儿茶酚基的介孔纳米助催化剂加速芬顿反应用于增强肿瘤催化治疗。针对纳米催化医学的芬顿反应决速步限制催化动力的问题，为提高肿瘤治疗过程中芬顿反应产生羟基自由基(·OH)的效率，本研究构建一种儿茶酚助催化加速芬顿反应的纳米助催化剂。采用含儿茶酚官能团的多巴胺配位自组装的方式构建单原子Fe纳米催化剂mFePDA,实现孤立催化位点的有序自组装和活性基底构建。利用儿茶酚由过渡金属介导的促氧化活性，以儿茶酚和Fe(Ⅲ)螯合配位的方式，通过电子转移加速高氧化态Fe(Ⅲ)到低氧化态Fe(Ⅱ)的还原。此外，儿茶酚和Fe构建的活性中心易于H2O2的吸附，且螯合配位的结构可有效抑制Fe(Ⅲ)的水解，突破弱酸性pH对芬顿反应的限制，有效提高芬顿纳米催化反应的效率。本工作针对传统芬顿催化剂动力不足的问题，利用儿茶酚基团的促氧化特性，构建了一种儿茶酚助催化的新型纳米催化剂，增强了催化剂的催化氧化性能，为提高芬顿纳米催化剂的催化活性和催化效率提供了一种新的策略。 靶向线粒体电子传递链(ETC)的催化氧化损伤策略协同自噬抑制的抗肿瘤研究。为了降低肿瘤细胞自身的抗氧化机制和保护性自噬对纳米催化医学治疗效果的影响，我们构建Co-SA-TPP@CQ纳米催化剂，实现针对线粒体ETC的特异性催化氧化损伤和抑制线粒体保护性自噬的协同治疗，提高肿瘤细胞杀伤效果。本研究通过“隔离-热解”法制备超小Co单原子纳米催化剂(Co-SA)，在表面修饰线粒体靶向剂三苯基膦(TPP)，在Co-SA纳米催化剂的空腔中负载线粒体自噬抑制剂氯喹(CQ)，构建一种靶向肿瘤线粒体的氧化应激放大器Co-SA-TPP@CQ。在肿瘤治疗过程中，Co-SA-TPP@CQ靶向富集于肿瘤细胞线粒体周围，催化产生氧自由基，造成线粒体ETC的氧化损伤、蛋白活性降低和线粒体膜去极化。由此引起的线粒体ETC功能紊乱和电子异常泄漏，能激化线粒体周围氧自由基的产生，增加肿瘤细胞线粒体的损伤。同时，释放出的CQ可有效抑制线粒体自噬，阻止肿瘤细胞清除受损线粒体，引导功能紊乱的线粒体在肿瘤细胞内滞留和堆积，诱导肿瘤细胞死亡最终实现高效的肿瘤特异性治疗。本研究利用线粒体的生理特性放大由纳米催化剂引起的氧化应激反应，为精准肿瘤纳米催化体系的构建提供了新的思路。
NETL