摘要
布立西坦作为一种重要的临床抗癫痫药物被广泛应用于治疗局灶性癫痫和全身性癫痫等疾病。传统的合成路线存在原料成本偏高，总收率低，立体选择性差等缺点。针对这些问题，本文旨在通过以均相不对称氢化作为关键步骤来发展布立西坦更加高效、高选择性和有工业放大潜力的合成路线。工作内容包括新合成路线的设计、布立西坦关键前体的不对称氢化研究、以及合成工艺的条件优化和放大试验。 首先，我们以廉价易得的戊醛和乙醛酸为起始原料，通过4步反应以83％的总收率合成了布立西坦。关键前体(S)-2-(2-氧-4-丙基-2,5-二氢-吡咯-1-基)丁酸的合成步骤简单无需柱层析分离，并且进行了 30 g以上规模的实验室放大试验。随后我们研究了铑催化的(S)-2-(2-氧-4-丙基-2,5-二氢-吡咯-1-基)丁酸的均相不对称氢化的研究。我们先后筛选了包括本课题组所开发的P-手性双膦配体在内的一百余种手性配体。结果表明轴手性联苯类双膦配体和二茂铁基双膦配体在该不对称氢化反应中表现出最高的催化活性。 通过进一步对反应温度、压力、溶剂等条件进行优化，我们确定(R)-DTBM-SegPhos(L108)为该不对称氢化的最优配体。在以四氢呋喃作为溶剂，温度为30 ℃,氢气压力为10 bar的条件下，使用2 mol％的Rh-(R)-DTBM-SegPhos金属络合物催化反应可以得到大于99％的转化率，反应的非对映体选择性可达99∶1。当氢化反应规模放大到10g左右时，反应的催化转化数可以达到10000,且反应具有良好的非对映选择性，dr值大于95∶5。
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