摘要
疫苗佐剂是一类能够非特异改变机体对抗原特异性免疫应答水平或类型的物质。铝佐剂作为第一个被批准的人用佐剂，已有近百年的使用历史。尽管在安全性和有效性方面已积累丰富数据，但随着疫苗技术不断发展，传统铝佐剂逐渐无法满足现代疫苗发展的需求。其诱导细胞免疫反应不足、联合一些免疫原性较弱的抗原时刺激机体产生的免疫应答较弱及在免疫力低下如老年人群中免疫效果不佳等，限制了铝佐剂在现代疫苗中的应用。本课题组之前的研究针对铝佐剂进行改造，在阳离子上用与机体免疫调节密切相关的锌离子对铝离子进行替换，阴离子上采用利塞膦酸（含磷酸基团）部分替换无机磷形成有机无机杂合佐剂（即利塞锌佐剂，代号Zn-RS）,并对其在小鼠上的免疫增强效果进行初步探索，发现其具有明显优于铝佐剂的抗体增强效果。 面对全球目前日益严重的老龄化现状，为减小老龄化给全球经济、社会发展带来的影响，研发针对老年人群有效的疫苗佐剂势在必行。本研究在前人研究的基础上，以铝佐剂为对照，对比利塞锌佐剂在年轻/老年C57BL/6和Balb/C上免疫增强效果并初步探索其增效机制。发现与在年轻鼠观察到的结果一致，利塞锌佐剂在老年鼠上同样可以诱导出较铝佐剂组更高的的结合抗体和中和滴度，并且，在老年鼠上，利塞锌佐剂的结合抗体增强效果可以维持到第一针免疫后第24周，在年轻鼠只维持到第16周，表现出一定的老年用疫苗佐剂潜力。在对其免疫增效机制的研究中，发现利塞锌佐剂在老年鼠中相较于铝佐剂可诱导出更多抗原递呈细胞增殖。此外，利塞锌佐剂在老年鼠中可诱导出较铝制剂组更多的生发中心B细胞、浆细胞、滤泡辅助性T细胞、及Th1/Th2/Th9/Th17类免疫细胞增殖。在异常毒性实验中，利塞锌佐剂组KM鼠也表现良好，7天观察期内KM鼠全部存活并且体重都有增长。本研究为将利塞锌佐剂开发为老年人用佐剂提供了一定的数据支持，也为后期的佐剂优化工作提供了方向，并且根据利塞锌佐剂在老年鼠上的免疫增强效果，通过接下来对其机制进行进一步探索，寻找作用通路及细胞，可以为未来新型疫苗佐剂的理性设计提供思路。
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