摘要
本文主要从以下几方面展开论述： 第一部分:68Ga-FAPI PET/CT在HCC中的临床应用价值 目的:探究68Ga-FAPI PET/CT在HCC临床中的应用，分析不同SUVmax组临床及预后信息的差异性，并分析SUVmax与肝癌组织FAP蛋白表达水平的对应关系。 方法:本研究共纳入19例术前未接受过转化治疗、术后确诊为HCC且于本院术前行68Ga-FAPI PET/CT检查患者及53例曾于我院行肝癌手术治疗患者随访队列。全身静态68Ga-FAPI-04 PET/CT扫描在注射示踪剂（～3 MBq/kg）后60分钟进行。通过勾画包含病灶的球形ROI，用以测量肿瘤SUVmax,肝脏本底的SUVmean通过于肝右叶非肿瘤部位勾画直径为2cm的球形ROI测量。TBR由肿瘤SUVmax除以肝脏本底SUVmean得到。PET/CT结果的判读将由两名经验丰富的核医学医生独立得出，阳性摄取的病灶由视觉观察示踪剂摄取升高并结合TBR判读。当结果出现异议时，将由第三名医生判读。通过TCGA数据库获取肝癌患者FAP表达情况及生存资料，并对我院53名肝癌患者进行回顾性随访，用以获得临床资料、病理信息及生存信息，以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并以log-rank检验分析预后差异。通过免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）实验方法定量分析肝细胞癌组织中FAP表达。 结果:根据免疫组化结果提示，68Ga-FAPI PET/CT可以客观反映肿瘤组织中FAP表达水平（P=0.044）。不同SUVmax组在AFP水平、肿瘤数目等常见的临床病理信息之间无显著差异（P＞0.1）。但相关分析显示，SUVmax与肿瘤直径成正相关（R=0.54,P=0.018）。TCGA数据库分析提示，FAP高表达组肝癌患者与FAP低表达组肝癌患者5年生存率存在统计学差异（P=0.01）。随访队列显示:高FAP表达组2年复发率高于低FAP表达组（P=0.078），提示了高FAP表达的不良临床预后。并且随访队列提示，FAP表达水平与肿瘤直径及其他临床及病理因素无关（P＞0.1）。 结论:虽然68Ga-FAPI PET/CT队列及随访队列提示:SUVmax及组织FAP表达水平与肿瘤直径、巴塞罗那分期以及其他临床及病理因素的联系并不明确，但TCGA数据库以及随访队列的生存分析提示，FAP高表达组在5年生存期以及2年无病生存期均低于低FAP组，提示了FAP可以作为肝细胞癌预后不佳的独立预测标志。 第二部分:FAP在HCC中与免疫状态的相关性 目的:探究不同SUVmax代谢组及不同FAP表达水平下，HCC患者肿瘤局部免疫微环境的差异性。 方法:采用IHC染色方法，对前述68Ga-FAPIPET/CT队列及53人随访队列进行CD3,CD8,Foxp3及PD-L1 染色。利用Image-Pro Plus(Version6.0)软件进行半定量分析。通过对肿瘤中心(Tumor center，CT)及肿瘤浸润交界(Invasive margin,IM)CD3+T细胞及CD8+T细胞进行打分，用以构建免疫评分(Immunoscore，IS)。同时半定量分析Foxp3，评估肿瘤内部调节性T细胞(Regulatory Tcells，Treg)浸润情况。 结果:虽不同SUVmax组肿瘤内部Foxp3及PD-L1表达水平无明显差异(P＞0.1)，但低SUVmax组免疫评分高于高SUVmax组(P=0.039)。随访队列提示，不同FAP表达组之间，FAP低表达组免疫评分高于FAP高表达组(P＜0.001)，且肿瘤内部PD-L1表达水平存在统计学差异（P=0.037)，但肿瘤内部Foxp3表达无明显差异(P＞0.1)。 结论:虽然68Ga-FAPIPET/CT队列提示FAP表达水平与调节性T细胞浸润及PD-L1表达无关，随访队列提示FAP表达水平与调节性T细胞浸润无关，但两组不同队列提示了FAP高表达在一定程度上抑制了肿瘤组织的免疫浸润，即FAP高表达组、高SUVmax组均显示出低于FAP低表达组、低SUVmax组的免疫评分，这在一定程度上解释了第一部分不同FAP表达组的的预后差异。 第三部分 FAP表达水平对于HCC免疫治疗的指导性 目的:通过生物信息学数据库分析并结合曾于本中心接受免疫治疗的肝细胞癌患者，探究FAP是否可以成为肝细胞癌患者免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)治疗应答的预测性指标，探究FAP对于免疫治疗的指导性意义。 方法:通过UCSCXena数据库获取曾接受过ICI疗法的肝癌患者队列，并通过生存分析获取FAP最佳临界值，将患者分为FAP高表达组及低表达组，探究FAP不同表达水平患者对于ICI疗法的应答情况。后补充曾于本中心接受PD-1单抗治疗的肝癌患者队列，随访其临床信息及应答状况，研究FAP对于免疫治疗应答情况的预测价值。 结果:肝癌患者队列临床信息提示，FAP表达水平与常见的临床病理信息无关(P＞0.1)。随访信息提示，不同FAP表达水平的肝细胞癌患者对免疫治疗应答存在一定差异(P=0.058)，但肿瘤组织PD-L1以及Foxp3表达水平均无明显差异(P=0.974,P=0.46)。生物信息学分析提示，高FAP组对于ICI疗法应答率明显低于低FAP组(P＜0.001)。 结论:虽FAP表达水平与肝细胞癌患者肿瘤组织PD-L1及Foxp3表达水平无关，但FAP表达水平可以作为患者接受免疫治疗敏感性的预测因素。
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