摘要
C-C键的高效构建是有机合成化学的核心研究领域。过渡金属催化的烷基-芳基不对称偶联反应是构建手性C(sp3)-C（sp2）键的重要方法之一，但是二级烷基金属试剂和芳基亲电试剂的不对称偶联反应报道较少，主要是由于二级烷基金属试剂的转金属活性低和对映选择性控制难等挑战。本论文利用商业可得原料的C-H键金属化过程制备的各类二级烷基锌试剂为原料，发展了手性配体/钯催化二级烷基锌试剂和芳基、烯基亲电试剂的高对映选择性不对称Negishi偶联反应,实现了形式上C-H键不对称芳基化和烯基化反应。 1.钯催化吡咯烷α-锌试剂与芳基亲电试剂的不对称偶联反应 α-芳基手性吡咯烷是一类重要的手性结构，广泛存在于各类天然产物、药物分子和手性催化剂中。在本章中，我们以（R，R）-Ph-BPE为配体，实现了钯催化吡咯烷α-锌试剂与芳基亲电试剂的高对映选择性不对称Negishi偶联反应，使用商业可得的原料和催化剂，高效地合成了一系列α-芳基手性吡咯烷。反应具有优秀的收率（高达99％）和对映选择性（多数例子＞85％ ee）。该反应具有广谱的底物适用范围（＞45例），适用于芳基溴代物、氯代物、三氟甲磺酸酯（-OTf）和对甲苯磺酸酯（-OTs），能兼容各类官能团。我们利用该方法实现了天然产物（S）-nicotine和生物活性分子的形式合成，以及药物分子的后期改造。控制实验表明该反应经历了一个动力学拆分过程。该工作为α-芳基手性吡咯烷的合成提供了一种高效、模块化的新方法。 2.钯催化吡咯烷α-锌试剂与烯基亲电试剂的不对称偶联反应 α-烯基手性吡咯烷是一类重要的手性结构，以往主要通过分子内不对称环化反应合成，但反应原料一般难于制备。在本章中，我们以（R,R）-QuinoxP或（R，R）-BenzoP为配体，实现了钯催化吡咯烷α-锌试剂和烯基亲电试剂的不对称Negishi偶联反应，高对映选择性地合成了 α-烯基手性吡咯烷。反应具有中等到优秀的收率（高达96％）和对映选择性（高达99％ ee）以及良好的底物普适性。该方法适用于烯基溴代物、三氟甲磺酸酯（-OTf）和对甲苯磺酸酯（-OTs）等亲电试剂。底物包括（杂）芳基、烯基取代的反式、顺式β-溴乙烯，以及三取代和环状的烯基亲电试剂。产物中的烯基氢化可得到α-烷基手性吡咯烷。α-茚基手性吡咯烷产物经两步反应可合成手性膦-烯烃配体，可应用于铑催化芳基硼酸的不对称共轭加成反应，并取得优异的结果（90％收率，89％ee）。该工作为各类α-烯基手性吡咯烷的合成提供了一种高效、便捷的新方法。 3.钯催化烷基胺α-锌试剂的不对称Negishi偶联反应 N-烷基取代手性苄胺广泛存在于药物分子中，发展不对称催化反应合成该结构具有重要研究意义。在本章中，我们以（R,R）-Ph-BPE为配体，实现了钯催化烷基胺α-锌试剂与芳基溴代物的不对称Negishi偶联反应，合成了一系列N-烷基取代手性苄胺。反应具有中等的收率（高达75％）和优秀的对映选择性（高达95％ee）,以及优秀的底物普适性（30例），能适用于各类官能团取代的（杂）芳基溴代物。另外，α-芳基环丙胺是一类结构特殊的苄胺，在药物研究中能作为代谢更稳定的苄胺替代物。我们还发展了氮杂环卡宾/钯催化环丙胺α-锌试剂与芳基亲电试剂的Negishi偶联反应，合成了一系列α-芳基环丙胺。反应具有优秀的收率（高达90％）和底物普适性（29例）。该工作为合成N-烷基取代手性苄胺和α-芳基环丙胺提供了高效的新方法。 4.钯催化苄基醚α-锌试剂与芳基溴代物的不对称偶联反应 手性二芳基甲基醚是药物分子中一种常见的结构单元，发展其高效的不对称合成方法具有重要研究意义。在本章中，我们以大位阻的手性氮杂环卡宾为配体，实现了钯催化苄基醚α-锌试剂与芳基溴代物的高对映选择性不对称Negishi偶联反应，合成了一系列手性二芳基甲基醚类化合物。反应具有优秀的收率（高达99％）和高对映选择性（高达95％ ee）,并具有广谱底物普适性和官能团兼容性（35例），适用于各种官能团取代的（杂）芳基溴代物。该工作为手性二芳基甲基醚类化合物的高对映选择性合成提供了一种便捷、模块化的新方法。
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