摘要
背景:近年来阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）在全球患病率逐渐增高，是一种受多种睡眠表型与遗传因素影响的异质性疾病。目前已有较多的单睡眠表型与疾病的相关性研究，尚未见到多睡眠表型对OSA疾病的联合作用研究。另一方面，OSA的遗传风险也得到了越来越多的关注，但是遗传因素对疾病发病的影响仍需进一步研究。基于此，为量化多睡眠表型的组合睡眠模式和遗传风险对OSA发病的影响，挖掘疾病相关的睡眠表型和遗传风险相关信息，本课题进行了两项研究。 研究一 目的:探索睡眠模式与OSA之间的相关性，量化睡眠模式对OSA发病风险的影响。 方法:在上海自然人群的开展横断面研究，使用广义线性模型评估OSA风险人群与睡眠模式的关联。该研究在2022年纳入882个上海常住居民进行分析。根据呼吸暂停低通气指数（Apnea hypopnea index，AHI）把人群划分为:轻度（5≤AHI＜15）与中重度（AHI≥ 15）OSA风险人群。本研究选择了 5种睡眠表型来评估低风险睡眠表型:每天7-8小时睡眠，早晨型，从不/很少失眠，没有打鼾，没有白天过度嗜睡。根据研究对象的低风险睡眠表型进行健康睡眠评分并获得睡眠模式:差（0-1分），一般（2-3分）和理想（4-5分）睡眠模式。在英国生物银行中选取英国白人进行前瞻性研究，使用Cox比例风险模型评估OSA患者与睡眠模式的关联。该研究在2006至2010年期间纳入355,133名英国白人参与者进行分析，这项前瞻性研究随访至2021年9月。OSA病例根据第十版国际疾病编码（The Tenth Revision of International Classification of Diseases,ICD-10）的 G473确定。在上海自然人群的低风险睡眠表型的基础上，增加了 2个低风险睡眠表型:从不/很少白天小睡、早起比较/非常容易;评分为6-7分分组为最理想睡眠模式。 结果:与差或一般睡眠模式相比，理想睡眠模式在轻度OSA风险组中的OR=0.55（95％CI:0.34-0.88），中重度 OSA 风险组中的 OR=0.21（95％CI:0.06-0.56）。在平均12.57年的随访期间，英国白人中新发OSA 4,681例（平均年龄:56.83±7.69岁;女性:31.3％）,发病率为1.3％，男性高于女性。经人口学、常见慢性疾病调整后，7个低风险睡眠表型均可不同程度降低OSA的发病风险:每天睡 7-8 小时（HR:0.94,95％CI:0.88-1.00）;早晨型时间类型（HR:0.92,95％CI:0.87-0.98）、从不/很少失眠（HR:0.83,95％CI:0.77-0.89）、没有打鼾（HR:0.36,95％CI:0.34-0.39）、没有白天过度嗜睡（HR:0.35,95％CI:0.31-0.38）、从不/很少白天小睡（HR:0.61,95％CI:0.57-0.65）、早起比较/非常容易（HR:0.58,95％CI:0.54-0.62）。与差睡眠模式组（0-1分）组相比，一般（2-3分）、理想（4-5分）和最理想（6-7分）睡眠模式的参与者分别降低OSA的风险 58.0％、79.0％、85.0％。 结论:低风险睡眠表型组合的健康睡眠评分与OSA的风险呈负相关，评分越高，睡眠模式越健康，OSA疾病风险越低。睡眠模式可降低疾病风险，满足三个以上的低风险睡眠表型（一般/理想睡眠模式），可显著降低OSA的发病风险。 研究二 目的:量化多睡眠表型的组合睡眠模式和遗传风险对OSA发病的影响，挖掘疾病相关的睡眠表型和遗传风险相关信息。 方法:使用UKB中具有遗传芯片数据的英国白人进行质控，随后将人群随机分为基础数据集（N=210，181）进行全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）和目标数据集（N=210,105）进行多基因风险评分（Polygenic risk score,PRS）,并使用Cox比例风险模型分析睡眠模式和遗传风险对OSA发病风险的关联性。 结果:分析发现与OSA存在显著相关的4个SNPs（p＜5 × 10-7）:rs185008190（p=5.22 × 10-8）、rs188025436（p=2.63 × 10-7）、rs542838818（p=4.21× 10-7）、和 rs188025436（p=4.55 × 10-7）。对 173,239 名有 PRS 分析数据和7个睡眠表型的参与者进行Cox比例风险模型分析。以高遗传风险和差睡眠模式组作为参考:在高遗传风险组，中等和理想睡眠模式可降低疾病发病风险49.0％和72.0％;在中遗传风险组，一般和理想睡眠模式可降低疾病发病风险58.0％和76.0％;在低遗传风险组，一般和理想睡眠模式可降低疾病发病风险47.0％和73.0％;差睡眠模式在三个遗传风险组中无差异。 结论:本研究发现了与疾病相关的风险遗传位点，展示遗传风险因素对疾病发病的影响，同时发现了理想睡眠模式可降低不同遗传风险背景的人群发病风险。
NETL