摘要
化动力疗法（chemodynamic therapy,CDT）是一种利用金属离子通过芬顿/类芬顿反应催化肿瘤细胞内H2O2生成毒性羟基自由基（-OH）从而造成细胞凋亡的新型抗癌疗法。它具有治疗特异性高、副作用低和无需外部能量刺激等显著特点，所以化动力疗法已被广泛应用于各种抗癌策略的研究。然而，谷胱甘肽（glutathione,GSH）对肿瘤细胞中活性氧物质（reactive oxygen species,ROS）的快速清除和内源性H2O2的不足是限制化动力疗效的关键因素。在此，我们制备了一种肿瘤微环境响应的核壳超级发生器（CuO@MON-PEG/VK3 NPs）,它可以双重耗尽GSH并特异性再生H2O2以放大氧化应激。一旦超级发生器进入肿瘤细胞，有机硅壳层和氧化铜核心就会在GSH和内溶酶体酸度触发下依次发生降解。与此同时，掺杂的四硫键桥和Cu2+通过与GSH发生氧化还原反应可以大量消耗GSH,从而破坏细胞的抗氧化防御系统，诱导氧化还原稳态失衡。另外，响应释放的VK3可以被肿瘤细胞内的高表达的NAD（P）H:醌氧化还原酶-1（NQO1）催化，通过独特的“可逆”氧化还原循环伴随产生大量的的H2O2,从而增强Cu+介导的CDT芬顿反应。双重GSH耗竭与特异性扩增的·OH的协同作用，使得肿瘤细胞的氧化应激水平显著升高，从而对肿瘤细胞造成强烈的氧化应激损伤，体外和体内实验结果均表明CuO@MON-PEG/VK3 NPs表现出良好的抗癌效果。我们的工作为开发具有多重氧化应激扩增的肿瘤特异性CDT纳米剂提供了一个很有前途的策略。
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