摘要
背景:肺炎是一种影响肺部的严重呼吸道感染，在全球范围内导致儿童发病和死亡。在全世界560万名五岁以下儿童的死亡中，肺炎占16％，95％以上因肺炎而死亡的儿童主要发生在低收入和中等收入国家。低收入国家与其他大多数国家相比，经济欠发达，工业有限，在教育和健康方面的花费极少，如贫困、营养不良、卫生条件差、家庭环境匮乏等因素，使儿童肺炎的患病率更高。来自低收入国家的儿童死于急性呼吸道感染（如肺炎）的机会比发达国家的儿童高18倍。 日益增长的城市化、工业化和经济发展导致了中国城市空气质量的严重下降，空气污染不断恶化，如大气污染物的可吸入颗粒物、二氧化硫和二氧化氮等。过去几十年的经济增长，特别是城市地区的能源消费增长，不可避免的增加了环境空气污染。大多数发展中国家，包括中国，儿童肺炎发病率极高。根据2010年至2012年进行的“中国-儿童-家庭健康（CCHH）”调查统计，中国城市学龄前儿童的肺炎发病率在24.5％至41.7％之间。尽管近年来肺炎的治疗取得了重大进展，但该疾病仍然是儿童死亡的一个重要原因。以往许多研究调查了儿童肺炎的危险因素。这些研究主要集中在个人和社会因素上，如营养不良、父母教育、母亲年龄、母乳喂养史、低出生体重和过度拥挤等。随着全球气候的变化，关于环境因素与儿童肺炎之间的研究越来越多。环境问题已经成为世界上最大的挑战之一，环境空气污染受到公众更多的关注。气候变化使人们更加关注环境温度对呼吸道死亡率的影响。气候的变化对后代的健康和生存产生了重大影响。环境温度和温差是与气候变化相关的关键气象指标，它们被认为是呼吸道疾病的独立风险因素。儿童肺炎与气候变化之间的联系机制很复杂。有证据表明，儿童肺炎是一种复杂的疾病，既有传染病的原因，也有环境的原因，可以影响对某些呼吸道疾病的易感性。由于中国环境空气污染模式的异质性和高暴露水平，与工业化国家的环境空气污染有很大的不同，因此研究孕前和孕期环境空气污染暴露和环境温度暴露对中国儿童肺炎的影响至关重要。然而，评估孕前和孕期暴露于环境空气污染和环境温度会如何影响中国学龄前儿童肺炎发展的研究证据仍然有限。因此，本研究探讨了孕前和孕期暴露于环境空气污染和温度指标对儿童患肺炎风险的潜在交互作用。这导致了主要影响因素的确定，并制定了早期预防和有效减少儿童肺炎的策略。 目的:研究孕前和孕期暴露于环境空气污染对儿童肺炎的影响,探讨孕前和孕期暴露于环境温度指标（包括平均温度和温差）导致的儿童肺炎风险，并研究孕前和孕期暴露于环境空气污染与温度指标（温度和DTV）之间对儿童肺炎风险的潜在交互作用。 方法:在中国长沙对1,510名0-12岁的儿童进行了一项病例对照研究。儿童肺炎的数据由研究者和两名经过医学培训的研究助理使用标准化的调查问卷从中南大学湘雅医院儿科的电子病历中获得。本文招募了699名确诊为肺炎的儿童，并将其定为病例组，811名无任何肺炎病史的健康儿童登记体检，作为对照组。从医院的医疗记录中，本文获得了相关的潜在混杂因素，包括以下两类:个人因素（性别、年龄、出生季节、胎龄、分娩方式和出生体重）和家庭相关因素（包括父母过敏）。父母过敏性被定义为孩子的母亲和/或父亲有任何过敏性疾病。该研究的暴露时间窗口包括两个主要时期:怀孕前和怀孕期间。孕前时期被分为两个不同的时间窗口:怀孕前一年和怀孕前三个月。怀孕期间又分为四个时间窗口:怀孕早期（从怀孕的第一个月开始到三个月），怀孕中期（怀孕的第四个月到第六个月之间），怀孕晚期（从怀孕的第七个月到出生）和整个怀孕期间（从怀孕的第一个月到最后一个月）。怀孕前到孕期，儿童家庭住址只发生了短距离移动。 每个儿童对环境空气污染的个体暴露由长沙记录的三种污染物代表，如二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）和空气动力学直径≤10微米的颗粒物（PM10）。这些污染物的浓度是由长沙市环境保护局在2003-2019年期间在位于长沙不同地区的七个环境空气质量监测站记录的。根据监测站的日期，采用反距离加权法（IDW）来计算每个儿童的日暴露量。此外，通过平均每个孩子在怀孕前3个月、怀孕前一年、怀孕早期、怀孕中期、怀孕晚期和整个怀孕期间的空气污染物浓度，计算出三个空气污染物的个体暴露量。本文从长沙市气象局报告的8个气象监测站获得了2003-2019年期间的高温和低温数据（包括平均温度、最高温度和最低温度）。高低温度被定义为最高温度和最低温度之差。本文使用八个站点的平均温度和DTV来计算每个时间窗口的个人暴露于温度指标。本文进行了单变量分析，以确定潜在协变量与儿童肺炎之间的关联。本文还进行了评估个人在不同时间窗口对户外空气污染和温度指标的暴露，以及病例组和对照组之间的差异的分析。本文使用多元logistic回归模型来评估孕前和孕期室外空气污染和温度暴露与儿童肺炎之间的关系，并对所考虑的协变量进行调整。在分析中，本文进行了单污染模型、多污染模型、多窗口模型以及多窗口和污染模型，以研究在哪些关键时间窗口空气污染物暴露与儿童肺炎风险有关。个人暴露于户外空气污染、温度和昼夜温度变化作为连续变量被输入模型中。随着每个变量暴露的IQR在不同时间窗口的增加，估计了带有95％置信区间的比率（ORs）。还进行了分层分析，以研究空气污染与温度和昼夜温度变化对儿童肺炎风险是否有交互作用。在分层分析中，根据每个时间窗口内空气污染、温度和昼夜温度变化的暴露中值，将个体分为低（＜中位数）和高（≥中位数）暴露。本文通过PyCharm（2020.2.3社区版，JetBrains,s.r.o.,CzechRepublic）平台使用Python3.10软件计算个人对环境空气污染和温度指标的暴露。所有统计分析均由SPSS软件（22.0版，SPSS公司，美国芝加哥）计算。回归分析的关联性是通过带有95％置信区间（CI）的比值比（OR）来评估的。P值＜0.05表示有统计意义。 结果:研究包括1510名儿童，其中699名（46.3％）患有肺炎，811名（53.7％）健康，没有肺炎或其他呼吸道疾病。在699个儿童肺炎病例中，436个是男性，263个是女性。在811名对照组中，有429名男性和382名女性。所有儿童都是0-12岁。比较了接触污染的差异。 使用单变量分析对人口统计学特征进行了分析，以评估按潜在协变量分层的儿童医生诊断的肺炎的发病率。研究结果显示，1岁以下的男性儿童、冬季出生的儿童、有一个以上孩子的母亲所生的儿童、37周前受孕的儿童、低出生体重（＜2.5公斤）的儿童、剖腹产的母亲所生的儿童以及父母有过敏症的儿童，儿童肺炎的发病率要高得多。例外情况是女性，（≥1岁），在冬季（春季）以外的温暖季节出生，由初产妇出生，非早产（胎龄≥37周），出生体重正常（≥2.5公斤），自然分娩和母亲没有孕期过敏（P＜0.05）。分析显示，所有这些协变量都与儿童肺炎的风险严格相关。 进行了单变量分析，以评估个人在不同时间窗口对户外空气污染和温度指标的暴露，以及它们在病例组和对照组之间的差异。分析结果显示，肺炎病例组的工业相关污染物(PM10和SO2)暴露水平明显高于对照组(孕前1年为90±16μg/m3和38±20μg/m3;孕期为87±16μg/m3和34±20μg/m3)。(怀孕前1年;怀孕期间83±12μg/m3和21±8μg/m3)。在怀孕的前3个月，病例组的PM10和SO2的暴露水平也明显高于对照组(P＜0.05)。此外，本文发现病例组的DTV暴露水平明显高于对照组(P＜0.05)(怀孕第一年为7.2±0.5℃;怀孕期间为7.0±0.5℃)。 多重逻辑回归分析被用来评估儿童肺炎与环境空气污染、温度(T)和昼夜温度变化(DTV)的关系。研究结果显示，怀孕前和怀孕期间接触工业相关的空气污染物(PM10和SO2)与儿童肺炎有关，其ORs(95％Cl)为1.30(1.17,1.45)，2.65(2.27,3.10)，1.72(1.48，1.98)和2.96(2.50,3.51);怀孕期间的ORs(95％Cl)为1.42(1.28，1.58)，2.59(2.21,3.05),1.83(1.59,2.11)和3.43(2.83,4.17)。尽管孕前暴露于室外空气污染与交通相关的空气污染物(NO2)没有明显的关系，但在整个孕期与儿童肺炎明显相关，特别是在第一和怀孕中期，ORs(95％CI)分别为1.30(1.03，1.63)，1.32(1.04,1.67)，和1.59(1.16，2.16)。儿童肺炎与怀孕前和怀孕期间的温度暴露呈负相关，OR值(95％CI)为0.94(0.89，0.99)、0.57(0.41,0.80)、0.94(0.88，0.99)和0.85(0.74,0.98)。怀孕期间暴露于昼夜温差(DTV)，特别是在怀孕早期和怀孕中期的暴露显著增加了儿童肺炎的风险，ORs(95％CI)分别为1.47(1.18，1.83)、1.37(1.07,1.76)和1.77(1.19，2.64)。这项研究表明，空气污染与温度和DTV对肺炎的发展有相互作用，这支持了“(孕前)肺炎起源”的假说。 这项病例对照研究的结果是为数不多的研究环境空气污染与孕前和孕期的室外温度和昼夜温度变化的综合影响与儿童肺炎的演变有关。该研究结果显示，儿童肺炎与孕前和孕期的工业相关空气污染(PM10和SO2)暴露显著相关，怀孕前其ORs(95％Cl)为1.30(1.17,1.45)，2.65(2.27,3.10)，孕期其ORs(95％Cl)为1.83(1.59,2.11)和3.43(2.83,4.17)。同时，儿童肺炎与孕期的交通相关空气污染物(NO2)暴露显著相关，其ORs(95％Cl)为1.59(1.16,2.16)。根据研究结果，儿童肺炎与孕前和怀孕期间的温度上升呈负相关，其中怀孕前三个月和怀孕前一年温度暴露的ORs(95％Cl)分别为0.87(0.80,0.94)和0.57(0.41,0.81),而怀孕中期OR(95％Cl)为0.93(0.88，0.99)，而儿童肺炎与怀孕期间较高的DTV呈正相关，OR(95％Cl)为1.74(1.16，2.59)，特别是在怀孕早期和怀孕中期。此外，本文发现，除了怀孕前一年的二氧化氮外，在所有的时间窗口中，三种空气污染物(PM10、SO2和NO2)的暴露与正常儿童肺炎的风险增加有显著关系。相对而言，儿童重症肺炎只与怀孕早期和怀孕中期的二氧化氮暴露有显著关系。此外，在孕前和孕期，本研究发现高PM10暴露与低温和高DTV之间有显著的交互作用，与孕前和孕期的儿童肺炎有关。本研究支持这样的假设:生命早期温度和环境空气污染的暴露与儿童肺炎的发展有关。 本研究发现，孕前和孕期PM10和SO2暴露与儿童肺炎有关，而孕期接触NO2也与儿童肺炎有关，特别是在怀孕早期和怀孕中期这俩时期。这一结果与早期的研究一致，即儿童肺炎与来自TRAP和工业的空气污染物(NO2、PM10和SO2)有关。众多研究显示，短期PM10暴露增加了儿童肺炎住院的可能性，一些研究发现短期SO2暴露与小儿肺炎的住院和急诊之间有很大的正相关。根据在中国济南进行的一项研究，接触PM10和SO2与儿童肺炎住院有关。在中国深圳进行的一项调查表明，在出生后第一年接触PM10和SO2的儿童患肺炎的风险较高，尽管在怀孕期间这种关系并不明显。之前的一项研究报告指出，儿童在出生后接触到PM10有较高的肺炎风险。关于怀孕前和怀孕期间的空气污染暴露与儿童肺炎的研究并不多，但是一些相关的研究可能支持本文的发现。Deng等人进行的一项研究表明，孕期接触工业相关的空气污染物(SO2)与儿童的耳部感染有关。在美国进行的一项研究显示，孕前母亲暴露于二氧化氮和二氧化硫与妊娠糖尿病的高风险有关。美国的另一项研究观察到，孕前接触SO2与腭裂和唇裂有关。 这项研究的结果显示，孕期暴露于室外温度与儿童的肺炎有关，特别是在怀孕早期，其OR(95％Cl)为1.22(1.11，1.33)。该结果与一些研究一致。众多研究确定了温度与肺炎发病率增加之间的相关性。一项回顾性的时间序列分析表明，儿童肺炎入院与高温和低温都有密切关系。在澳大利亚进行的一项研究显示，低温和高温都会增加儿童肺炎的急诊数量。根据在韩国进行的一项研究，平均温度有保护作用，OR(95％CI)为0.07(0.92,0.93)。本文的发现与以前的一项调查一致。该调查显示，怀孕期间的空气温度暴露与儿童的肺炎有显著关系，尤其是在怀孕后的三个月。虽然本文都在同一地区进行研究，但本文发现的影响分别是积极的和消极的。这可能是因为近年来环境变暖，从而改变了室外温度对儿童肺炎的影响。 早期生活中接触空气污染物和温度与儿童肺炎的关系在生物学上是合理的。早期生活环境暴露对肺功能和呼吸系统的多重影响可能会持续到整个童年。根据最近的回顾，机理和实验研究支持健康和疾病在出生前就开始的观点。这些研究表明，环境造成的有害影响从生物学上讲是合理的，可以从一代传到下一代。环境影响跨代转移的最合理途径，也是最适合讨论暴露组效应的机制，就是生殖细胞的影响作用。根据一项关于孕期暴露和肺功能损害的研究，子代肺功能下降的原因很可能是通过生殖细胞传递的。一些潜在的原因阐释了空气污染和肺炎之间的联系。空气污染物可以激起呼吸道上皮的氧化损伤，并通过增加氧化应激破坏肺部内皮细胞屏障的完整性，从而导致炎症和肺功能的下降和不良的呼吸问题。此外，接触空气污染损害了巨噬细胞对肺炎球菌感染的反应功能，这可能会增加肺炎球菌的感染性并加剧肺部的发病机制。与气象有关的因素，如环境温度或昼夜温度变化，可影响儿童患肺炎的风险。低温可能会明显抑制免疫系统，降低肺功能和生命力，增加气道内细菌和病毒感染的易感性，导致呼吸道炎症的发生。此外，低温会影响气态污染物的扩散，导致颗粒物的积累。在八个欧洲城市地区的研究表明，高温可能改变空气污染物对日常死亡率的影响，而高空气污染物可能放大温度的影响。这一惊人的发现表明，年轻夫妇和准妈妈应避免在高空气污染与低温和DTV暴露相结合的条件下，以减少儿童肺炎的风险。 结论:生命早期暴露于环境空气污染、环境温度以及孕前和孕期的昼夜温度变化与儿童肺炎显著相关，空气污染与温度和昼夜温度变化的相互作用与儿童肺炎风险的显著增加有关。 (1)本研究发现，在所有时间窗口中，暴露于三种空气污染物(PM10、SO2和NO2)与正常儿童肺炎显著相关，但怀孕前1年的NO2与正常儿童肺炎风险增加显著相关，而孕期昼夜温差(DTV)暴露与儿童肺炎显著相关。然而，儿童肺炎只在怀孕中期和怀孕晚期与NO2暴露显著相关。 (2)儿童肺炎与孕前和孕期的温度升高呈负相关，而儿童肺炎与孕期(尤其是在怀孕早期和怀孕中期)较高的DTV呈正相关。 (3)本研究发现高PM10暴露和低温以及高DTV与孕前和孕期的儿童肺炎有显著的交互作用。 (4)本文的研究支持以下假设:生命早期的温度指标暴露和环境空气污染的暴露与儿童肺炎的发展有关。
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