摘要
目前癌症仍然是困扰人们的一大疾病，给生活和生产带来了极大的不便，癌症的易转移和易复发的特性给医学研究者们带来了极大的挑战。目前的癌症治疗方法还是以手术、放疗和化疗为主，其中在化疗研究中，顺铂是首个铂类抗癌金属药物，研究发现顺铂对于肺癌、卵巢癌等癌症具有一定的治疗效果，但是随之而来的是发现顺铂带来了严重的毒副作用以及耐药性，因此，研究者们将目光转向了低毒高效的其它可代替的金属药物，金属铱(Ⅲ)配合物因其具有较好的荧光特性以及抗肿瘤活性而被广泛关注。在本文中设计并合成了六种新的不同的铱(Ⅲ)配合物， Ir1-3 是以 DIPPA 为配体合成的，分别是[Ir(ppy)2(DIPPA)]PF6 (Ir1) 、 [Ir(bzq)2(DIPPA)]PF6 (Ir2) 以 及[Ir(piq)2(DIPPA)]PF6 (Ir3)；Ir4-6 则是以配体 DA 所合成的，分别是[Ir(ppy)2(DA)]PF6 (Ir4)、[Ir(bzq)2(DA)]PF6 (Ir5)以及[Ir(piq)2(DA)]PF6 (Ir6)，在对六种配合物进行了相应的表征后通过细胞和动物实验对配合物Ir1-6进行了体内外的抗肿瘤作用机制研究。 首先，在体外细胞毒性实验中配合物Ir1-6都表现出较好的细胞毒性，细胞摄取实验、克隆实验以及划痕实验表明配合物能够进入细胞发挥作用且能够抑制细胞的生长和增殖，通过流式细胞仪检测到配 合物对肿瘤细胞具有细胞周期阻滞作用，通过对配合物Ir1-6作用机制进行检测发现，配合物定位于线粒体和内质网上，引起细胞内活性氧含量的增加，线粒体膜电位的改变，线粒体功能紊乱，启动线粒体所介导的内在凋亡途径引起细胞发生凋亡。在蛋白免疫印迹法中检测到，促凋亡蛋白 Bax 表达上升，抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达下降， PI3K/Akt/mTOR通路是调控着细胞生长增殖的重要细胞内信号通路，该通路的抑制表达也说明了配合物作用细胞会引起细胞凋亡。除此之外，配合物Ir1-3在作用肿瘤细胞后还会引起谷胱甘肽( GSH)水平的下降以及丙二醛(MDA)水平上升，且铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶 4 (Gpx4)蛋白表达下降，说明了配合物可通过铁死亡途径诱导细胞死亡。在上述实验基础上，选取了配合物Ir3进行小鼠体内抗肿瘤机制研究，结合每日观察裸鼠的情况以及病理切片的结果显示铱金属配合物能够抑制肿瘤细胞的生长且在观察组织切片中发现器官无明显的损伤，这说明了配合物Ir3具有较好的体内抗肿瘤活性。配合物Ir4-6同样能够引起GSH水平的下降和MDA水平上升，同时还会引起硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的水平下降，从而扰乱细胞的氧化还原平衡引起细胞死亡。以上的结果说明了铱(Ⅲ)金属配合物具有较好的体内外抗肿瘤活性，有望成为一种抗肿瘤潜在药物。
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