摘要
背景与目的 泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物，临床上常用于预防和治疗侵袭性真菌感染。泊沙康唑口服混悬液是目前国内最常用的剂型，其口服吸收过程表现出较为显著的剂量依赖性、饱和吸收特性和对胃部吸收环境的高敏感性，不同患者间有较大的个体差异。为促进临床合理用药，本研究通过评估已发表的泊沙康唑群体药代动力学(PopulationPharmacokinetics,PopPK)模型的预测性能，探讨多种因素对泊沙康唑药动学的影响并建立恶性血液病患者的泊沙康唑PopPK模型，优化给药方案。 方法 (1)本研究在中南大学湘雅三医院血液内科进行了一项前瞻性试验，收集了2022年4月至2022年10月服用泊沙康唑口服混悬液的恶性血液病患者的血药浓度数据，对已发表的泊沙康唑PopPK模型进行了外部验证，通过基于模型预测的评价、基于模型模拟的评价及贝叶斯预测等方法对纳入模型的预测性能进行探索和评价。 (2)收集了健康志愿者服用泊沙康唑口服混悬液的Ⅰ期临床试验数据和恶性血液病患者的人口统计学特征、合并用药信息及其他临床数据。通过非线性混合效应模型(Nonlinearmixed-effectsmodeling,NONMEM)软件构建泊沙康唑PopPK模型，评估各协变量因素对泊沙康唑药动学参数的影响，并对最终模型进行验证。 结果 (1)本研究纳入了近12年间发表的6篇泊沙康唑PopPK模型，前瞻性收集了29名患者的83个泊沙康唑血药浓度数据和相关协变量数据对纳入模型进行外部验证。根据预先设定的模型预测评价标准，所有模型均未达到较为理想的预测性能，基于模型模拟的可视化预测检验结果显示，多数模型的预测结果均低于观测数据。而贝叶斯预测结果表明在有先验浓度信息的情况下，模型预测的精密度和准确性都有显著提升。 (2)通过泊沙康唑口服混悬液在健康志愿者中的Ⅰ期临床试验数据和恶性血液病患者中的前瞻性数据对泊沙康唑的群体药代动力学进行了综合分析，筛选并量化了相关临床因素对泊沙康唑PK参数及血药浓度的影响，首次在中国成年恶性血液病患者中建立了泊沙康唑口服混悬液的群体药代动力学模型，开发了含有2个转运吸收房室和一级线性消除的一室模型作为最终模型，平均转运时间为1.66h,表观分布容积为619L，表观清除率为14.7L/h,并纳入了服用质子泵抑制剂对平均转运时间及表观分布容积的影响，服用环孢素对表观分布容积的影响和腹泻对平均转运时间的影响。 结论 (1)已发表的泊沙康唑PopPK模型的预测性能并不理想，外推到国内患者的适用性不足，有必要建立适合中国人群的泊沙康唑PopPK模型。 (2)本研究为首个在中国恶性血液病成年患者中开发的泊沙康唑PopPK模型，模型预测性能较好，可为中国患者泊沙康唑的治疗药物监测及临床个体化治疗的优化和发展提供指导，并为国内个体化用药平台搭建提供。
NETL