摘要
阿齐沙坦（Azilsartan）是日本武田制药公司（Takeda）所研发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物，用于治疗高血压症。除降压作用外，阿齐沙坦还对肾脏等靶器官具有良好保护作用，可降低高血压患者心血管事件的风险。 阿齐沙坦难溶于水，所以将其制成固体分散体是提高药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法。在药物固体分散体中，由于药物的高度分散状态，且因常采用亲水性载体材料，增强了药物的可润湿性，因而可极大改善药物的溶出与吸收特性。之后将制备好的阿齐沙坦固体分散体进行大鼠在体肠研究，研究其在小肠内肠内的吸收特性，并进行了大鼠药动学实验。以下是本文所研究的主要内容： 第一部分建立了阿齐沙坦含量测定以及阿齐沙坦固体分散体溶出度测定的高效液相色谱法。由方法学结果验证可知，采用高效液相色谱法进行阿齐沙坦含量测定及其阿齐沙坦溶出度的测定的方法有效、可靠。 第二部分采用单因素法考察制备方法、载体种类、药载比、搅拌时间、搅拌温度和溶剂用量对阿齐沙坦固体分散体溶出度的影响。根据单因素的考察结果，最终选择药载比、搅拌时间和搅拌温度这三个因素，每个因素三个水平，以药物的溶出度为评价指标，采用响应面优化法对处方进行优化，得到的最佳阿齐沙坦固体分散体的制备条件为药载比1∶6、搅拌时间29.5min、搅拌温度41℃。由试验结果可知，将阿齐沙坦制备成固体分散体后溶出度得到了显著的提升。对阿齐沙坦固体分散体进行了红外、X-衍射、差示扫描量热、电镜扫描等物相鉴别，由实验结果可知阿齐沙坦固体分散体制备成功。 第三部分采用原位肠灌流法考察阿齐沙坦固体分散体在小肠内的吸收特性。首先建立了肠灌流液中阿齐沙坦含量测定的高效液相色谱法。此方法样品稳定性、回收率、精密度均良好，符合方法学要求，说明该方法有效可靠。通过大鼠在体肠灌流法研究了阿齐沙坦原料药与高、中、低三种浓度的阿齐沙坦固体分散体在小肠全场段及各分肠段的吸收情况，结果表明将阿齐沙坦制备成固体分散体后肠道吸收得到了显著的提升，在3.5μg·mL-1-14μg·mL-1这个浓度范围内，随药物浓度的提高，肠道吸收降低，说明药物在肠道的吸收属于主动转运或者异化扩散。阿齐沙坦固体分散体在各分肠段的吸收情况为：空肠＞十二指肠=回肠=结肠。 第四部分首先建立了大鼠血浆中阿齐沙坦含量测定高效液相色谱法，以缬沙坦为内标，采用甲醇沉淀蛋白的方法处理血浆样品。通过专属性考察实验结果可知空白血浆对样品测定无干扰，方法精密度、回收率、稳定性、线性关系良好且药物与内标分离度好，说明此方法有效可靠。并且测定了大鼠口服灌胃阿齐沙坦原料药和阿齐沙坦固体分散体后的血药浓度，并通过DAS2.0软件计算出了各项药动学参数。药动学结果表明：原料药和固体分散体的半衰期t1/2为15.89±3.18h和9.67±1.28h，平均驻留时间MRT为22.20±4.60h和13.61±2.84h， Tmax分别为2.50±0.58h和1.25±0.50h，说明固体分散体比起原料药在大鼠体内药效起效更快代谢的也更快。原料药的Cmax和AUC0~t为12.00±2.27μg·mL-1和104.22±24.76μg·mL-1 ，固体分散体的Cmax和AUC0~t为122.04±10.23μg·mL-1和1091.54±122.56μg·mL-1，由数据可知，将阿齐沙坦制备出固体分散体可显著改善药物在体内的吸收。
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