摘要
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是受体型蛋白酪氨酸激酶家族重要的组成成员，包括FGFR1-4四位家族成员，具有显著的序列同源性。它们是FGF的高亲和力受体， FGFRs参与调节多种肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和血管新生等生理过程。FGFRs的失调导致某些癌症的发生发展、增殖、存活及转移。因而，FGFRs是治疗癌症的有效靶点。 目前，有一些已上市的FGFR抑制剂，例如Erdafitinib、Pemigatinib、Futibatinib等，被报道具有FGFR的抑制活性。但是，这些药物分子都是泛抑制剂，缺乏对FGFR亚型的选择性，临床应用中出现高磷血症、腹泻、干眼症等副作用。因此，本课题组筛选得到一种高选择性的FGFR1共价抑制剂，用于FGFR基因驱动的肿瘤的靶向治疗，可能具有更高的安全性和药效。本文基于FGFR1口袋结构的微小差异，通过合理药物设计，以吡咯并嘧啶母核结构为母核进行结构优化，制备了35个具有自主知识产权的化合物库，通过体外酶活测试，体外抗增殖实验，体内动物荷瘤实验筛选得到的先导化合物24，其可以在纳摩尔级别抑制野生型FGFR1的活性，且对FGFR2和FGFR3表现出一定的选择性。在细胞水平，化合物24能显著抑制NCI-H581的FGFR1高表达细胞的增殖。在裸鼠荷瘤模型中，化合物24也能显著抑制肿瘤细胞的增殖，毒副作用低，表现出良好的开发前景。
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