摘要
目的： 根据 2021 年发布的 Global Cancer Statistics 2020 显示乳腺癌（Breast cancer，BC）已经超过肺癌成为女性的头号癌症。腋窝前哨淋巴结活检往往在术中冰冻进行，临床医生根据术中冰冻结果的不同选择不同的手术方案。因此，术中腋窝前哨淋巴结快速病理诊断对病理医生提出了更高的要求。HER2对于乳腺癌患者是一个非常重要的指标，它不仅能够预测乳腺癌患者的预后，而且还能指导患者是否能用曲妥珠单抗等靶向药物治疗。然而，在日常的病理诊断工作中，对HER2的评估是繁琐的且具有高度主观性的，若病理医生对HER2评估不准确，将延误乳腺癌患者的治疗或导致过度医疗。基于以上问题，本研究的目的是通过深度学习与病理组学相结合，建立能精准识别乳腺腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片中转移灶的模型和构建能精准预测乳腺腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片中转移灶HER2的状态的模型。 方法： 1 回顾性收集2021年01月至2022年11月昆明医科大学第一附属医院乳腺癌患者行腋窝前哨淋巴结行术中冰冻的病例100例（共120张术中冰冻切片），按照淋巴结阳性和阴性分组，进行临床病理特征分析。 2使用QuPath软件对所有病理数字切片进行ROI区域的勾画。将勾画好的数字病理切片裁剪为分辨率448×448的patch，使用Vahadane的方法对所有的病理patch图像进行归一化。 3 建立深度学习模型，深度学习特征的提取、正则化和降维。选择ResNet模型对所有的病理patch图像进行训练。 4 建立模型和绘制模型评价曲线。使用SVM、KNN、XGBoost、LightGBM等这些机器学习算法模型构建深度学习特征模型。绘制ROC曲线和DCA决策曲线，并评价模型。 结果： 1 在乳腺腋窝前哨淋巴结阳性和阴性组中，在乳腺癌的分子分型、脉管癌栓、神经侵犯以及HER2的状态具有显著的差异。根据腋窝前哨淋巴结的状态对所有临床病理特征进行单因素和多因素分析，单因素分析的结果中显示，肿瘤组织学分级和脉管癌栓与乳腺癌患者腋窝前哨淋巴结发生转移呈显著相关（P＜0.05）。多因素分析结果显示脉管癌栓的阳性与乳腺癌患者腋窝前哨淋巴结发生转移的呈显著相关（0.007*），表明脉管癌栓阳性的患者很容易发生腋窝前哨淋巴结的转移。 2 对乳腺癌腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片中的转移灶进行识别和诊断的研究， ResNet50模型ROC曲线下的AUC是最高的，将其运用到深度学习特征的提取的研究中，经过对深度学习特征的提取、正则化、降维后，使用机器学习模型对深度学习构建单一深度学习模型，模型AUC=0.982（95%CI 0.938-1.000），敏感度为0.889，特异度为1.000。将单一深度学习特征模型与深度学习特征+临床特征模型进行对比，结果显示深度学习特征+临床特征模型具有较高的AUC=0.991 （95%CI 0.965-1.000），敏感度为0.944，特异度为1.000，显示该模型能够对乳腺癌腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片的肿瘤区域能够精准地识别并降低病理医生的漏检率。 3 对乳腺癌腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片中的转移灶进行预测其HER2的状态的研究，我们使用ResNet50模型对所有的病理patch图像进行训练、测试和验证，并使用该模型对所有病理patch图像进行深度学习特征的提取，经过深度学习特征的提取、正则化和降维后，使用KNN、随机森林图和LightGBM等机器学习算法模型对深度学习特征进行建模，结果显示KNN机器学习算法模型的AUC是最高的，因此运用该模型进行绘制ROC曲线和DCA决策曲线。该模型AUC=0.875（95%CI 0.707~1.000），准确度为0.833，敏感度为0.833，特异度为0.833，真阳性为83%，真阴性为83%，假阳性和假阴性率均为17%。 结论： 1 乳腺腋窝前哨淋巴结阳性和阴性组之间，在乳腺癌的分子分型、脉管癌栓、神经侵犯以及HER2的状态具有显著的差异。脉管癌栓阳性与乳腺癌患者腋窝前哨淋巴结发生转移的呈显著相关。 2 构建单一深度学习特征模型ROC曲线下的AUC为0.982，准确度为0.833，敏感度为0.889，特异度为1.000，具有较高的临床应用价值。 3 用深度学习特征+临床特征模型构建出的预测模型相比单一深度学习特征构建出的模型具有更高的AUC=0.991，表明深度学习特征+临床特征模型能够对乳腺癌腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片的肿瘤区域能够精准地识别并降低病理医生的漏诊率。 4 构建腋窝前哨淋巴结术中冰冻切片的转移灶HER2状态的预测的模型ROC曲线下的AUC为AUC=0.875（95%CI 0.707~1.000），准确度为0.833，敏感度为0.833，特异度为0.833，说明该模型能够较精准的预测乳腺癌HER2的状态。
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