摘要
手性化合物两种对映体的不对称催化合成在医药和生命有机化学中具有重要意义。通常，它们通常可以通过使用手性催化剂的两种对映体来实现。然而，手性催化剂的两种对映体并不总是容易从天然手性来源中获得。因此，开发使用单一手性源催化同时能得到两种对映体产物的合成方法具有挑战性。内消旋二醇的非酶去对称化是合成手性砌块的一种实用有效方法。对于它们的构建，除了手性金属配合物外，还开发了多种有机催化剂用于该转化，包括手性叔胺、膦、二胺、N-烷基咪唑、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、金鸡纳碱的亚磷酸酯衍生物、N-杂环卡宾和异硫脲。迄今为止，还没有报道使用单一手性源逆转meso-1,2-二醇去对称化的对映选择性。因此本文使用课题组发展的手性吡啶氮氧催化剂催化meso-1,2-二醇去对称化，并设想通过改变催化剂结构位点诱导反应产物的对映选择性翻转。 本研究使用单一手性源的吡啶氮氧催化内消旋二醇的对映选择性去对称化。在 10 mol%手性3-取代的4-芳基吡啶氮氧ArPNO催化下，内消旋邻二醇和苯甲酸酐在室温反应 12 h，能以 91% ee得到(1R,2S)构型的去对称化产物。在 5 mol%手性 2-取代的 DMAP氮氧催化下，反应物在-78℃下反应 10 h，能以 98% ee得到构型完全翻转的(1S,2R)单酰化产物。在最佳反应条件下，对底物进行普适性考察，能以高达 93% ee 和-98% ee得到单酰化产物。对于4-环己烯-1,2-二醇底物的放大量实验，反应活性和对映选择性均可保持。产物经衍生，能以优异的对映选择性合成了手性六元碳环尿嘧啶核苷。 对照实验和DFT计算支持催化剂的双功能活化方式，其中N-O基团和酰胺N-H质子对催化反应活性和立体控制至关重要。DFT 计算还支持距离调控的对映选择性翻转，其中L-脯氨酰胺部分从吡啶环上的C3位移动到C2位，使酰胺N-H和meso-1,2-二醇的OH基团之间的氢键作用也从一个羟基移动到另一个羟基，从而发生了对映选择性翻转现象。
NETL