摘要
跨膜蛋白通道的突变会导致危及生命的通道疾病（如囊性纤维化、心律失常等）。囊性纤维化（CF）患者的主要症状是通过上皮细胞膜囊性纤维化跨膜转运蛋白（CFTR）突变所导致的氯化物和碳酸氢盐转运能力降低。国内外的化学家们使用各种化学策略已经开发了大量新型人工跨膜离子通道，希望可以揭示这些复杂生物系统的各种结构和功能，并期望用这些合成的通道分子取代有缺陷的蛋白质通道，为相关疾病的治疗提供研究策略。这其中就包括用分子自组装来开发模拟天然存在的蛋白通道。构建自组装的人工跨膜通道目前主要分为小分子自组装、环肽自组装以及多肽自组装通道，其中多肽自组装通道最接近自然界中的天然蛋白通道。因此，本论文的研究工作主要围绕多肽在磷脂双分子层中自组装构建跨膜通道展开，以自组装多肽为骨架设计了一系列多肽人工跨膜通道，主要包括以下两个部分： 在第一部分工作中，我们以蛙皮素2提取的α-螺旋天然肽为基本骨架，通过重新设计多肽序列并均匀引入4个含正电荷氨基酸残基（Arg、Lys和His），构筑了3个多肽自组装的人工跨膜通道。含有Arg和Lys的多肽序列在膜中通过α-螺旋自组装成跨膜通道稳定传输离子，并且它们都表现出对阴离子的高选择性。 在第二部分工作中，我们基于第一部分工作中筛选出的嵌膜能力强、输送效率高的两条多肽分子，通过突变1个或2个碱性氨基酸（Arg和Lys）为Gly，设计合成了6条多肽链，用来探究其对整条序列嵌膜能力以及输送效率和阴离子选择性的影响。通过对比这些分子，我们研究了多肽自组装人工阴离子通道的关键结构域与其跨膜输送性质及生物活性间的构效关系，希望能为设计出最合适的分子骨架提供思路和经验。
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