摘要
背景： EB病毒人群普遍易感，感染率高。全球成年人群约90%感染过EB病毒，并终生携带该病毒。原发性EB病毒感染年发病率各地区有较大差异，我国广东是高发地区。EB病毒主要通过唾液传播，感染口咽部的B淋巴细胞后，进入机体的血液循环形成病毒血症。EB病毒具有嗜淋巴细胞特性，感染后累及全身淋巴组织和含有淋巴细胞的组织与脏器，从而引起不同程度的组织器官损害和免疫功能紊乱，临床表现迥异，大多为无症状感染或仅上呼吸道症状，预后良好，部分发展为EB病毒感染传染性单核细胞增多症（EBV-IM）、慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）、EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（EBV-HLH）或肿瘤性疾病等，预后差异较大。近年EBV-IM就诊的住院患儿数量有上升趋势。在我国EBV-IM好发于学龄前期，男性居多。潜伏期约6周，常见临床表现为发热、咽峡炎和颈部淋巴结病，称之为EBV-IM典型“三联征”，伴有双眼睑浮肿、肝脾肿大、皮疹和腹痛等，具有特异性的实验室检查为外周血异型淋巴细胞明显增多。原发EB病毒感染常合并单一或多器官功能损害，肝脏是最常累及的脏器之一，造成肝脏损害的原因初步考虑与机体免疫功能状态有关。目前具体发生机制和危险因素不明。本文将分析儿童EB病毒传染性单核细胞增多症合并肝功能损害及其免疫功能状态，有助于临床医师评估儿童EBV-IM的病情进展，深化疾病认识。 方法： 1. 研究对象：收集广州市妇女儿童医疗中心感染科2019年1月至2022年8月住院的EBV-IM患儿。 2. 资料收集：回顾性分析EBV-IM合并肝功能损害病例的相关信息（包括年龄、性别等）、住院时长、住院费用、临床表现、相关辅助检查、并发症以及疾病转归等。 3. 分组：血清氨基转移酶活性（ALT、AST）升高可作为肝损伤的敏感指标，将其设为肝功能损害的主要观察指标，但肝功能损害不局限于肝细胞损伤，还应包括胆管细胞损伤。按照转氨酶（ALT和/或AST）是否异常，分为肝功能正常组和肝功能损害组。肝功能损害严重程度分为：ALT和/或AST轻度、中度和重度的损害分别为＜5×ULN（正常值上限）、5～15×ULN、＞15×ULN。同时，观察胆管细胞损伤相关指标，包括γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）。以检测生化指标异常当天设为起始时间来计算其恢复正常时间，复查检测相关生化指标正常时长为观察终点，期间为肝功能损害期。 4. 肝细胞损伤主要观察内容：统计EBV-IM合并肝细胞损害（ALT和/或AST指标）的病例，分析其年龄分布和严重程度以及不同程度肝细胞损害恢复正常水平时间。 5. 胆管细胞损伤主要观察内容：统计EBV-IM合并胆管细胞损害(γ-GT、ALP、TBIL和DBIL）的病例，分析胆管细胞损害水平，并且探讨胆管细胞损害与肝功能损害严重程度的关联。 6. 免疫功能主要观察内容：流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群的相对计数和绝对计数，分析EBV-IM合并肝功能损害的淋巴细胞亚群变化。同时，观察EBV-IM合并肝功能损害的免疫球蛋白的变化。 7. 探讨儿童EBV-IM肝功能损害的独立危险因素：采用单因素分析和应用二元logistics 回归分析儿童EBV-IM肝功能损害的影响因素和独立危险因素。 结果： 1.入组病例年龄分布：肝功能正常组76例（18.1%），肝功能损害组343例（81.9%）。其中：小于1岁、1～＜3岁、3～＜6岁、6～＜12岁、12～＜18岁各年龄段出现肝功能损害发生率分别为100%（3/3）、78.9%（90/114）、82.0%（169/206）、84.4%（76/90）和83.3%(5/6)，各年龄段EBV-IM出现肝功能损害的比例无统计学差异。 2. EBV-IM合并肝功能损害患儿的严重程度分布和其恢复正常水平时间：轻度（ALT和/或AST指标）、中度、重度肝功能损害分别为256例（74.6%）、75例（21.9%）、12例（3.5%）。发现入院时262例EBV-IM的ALT升高，其中162例随访至ALT恢复正常，1周内、2周内、3周内、4周内、5周内恢复正常水平分别为49例（30.2%）、78例（48.1%）、23例（14.2%）、3例（1.9%）、4例（2.5%）， ALT复查至少6周才恢复正常有5例（3.1%）；入院时332例AST升高，其中135例随访至AST正常，1周内、2周内、3周内、4周内、5周内恢复正常水平分别为50例（37.0%）、54例（40.0%）、8例（5.9%）、8例（5.9%）、5例（3.7%）， AST复查至少需6周恢复正常有10例（7.4%）。 3. EBV-IM合并胆管细胞损伤水平与肝功能损害的关联：患儿的肝脏胆管细胞损害指标γ-GT升高168例（40.0%），ALP升高42例（10.0%），TBIL升高19例（4.5%），DBIL升高37例（8.8%）。EBV-IM患儿肝功能正常时，出现胆管损害2例（2.6%），而合并肝功能轻度、中度和重度损害，累及胆管损害分别为89例（34.8%）、65例（86.7%）和12例（100%）。 4. 儿童EBV-IM的外周血淋巴细胞亚群相对计数和绝对计数：EBV-IM的肝功能正常组相比，肝功能损害组CD8+T淋巴细胞相对计数升高（P值为0.000）， CD4+T淋巴细胞和CD19+B细胞的相对计数降低（P值为0.000），CD4+/CD8+比值倒置（P值为0.000）；CD3+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和CD56+NK细胞的绝对计数升高（P值均为0.000）；而两组CD56+NK细胞的相对计数、CD4+T淋巴细胞和CD19+B细胞的绝对计数无统计学差异（P值分别为0.941、0.437、0.366）。同时，肝功能损害组的IgG、IgM较肝功能正常组升高（P值均为0.000），两组的IgA、IgE无统计学差异（P值分别为0.223、0.210）。 5.儿童EBV-IM合并肝功能损害的独立危险因素：通过多变量因素分析，发现性别、热程、外周血淋巴细胞比例、ALP、γ-GT、LDH和CD56+NK细胞绝对计数为肝功能损害的独立危险因素。 结论： 1. 肝功能损害是儿童EBV-IM常见的并发症之一，其中1/4的患儿肝功能损害能达到中-重度水平，延长病程，增加住院的时间和费用，随访恢复至正常水平最长时间可达2月以上。 2. 儿童EBV-IM合并胆管细胞损伤发生率为39.6%，其中，中、重度肝功能损害患儿伴胆管细胞损伤发生率分别为86.7%、100%, 这反映胆管损害对肝功能损害的敏感性高。 3. 儿童EBV-IM肝功能损害的淋巴细胞亚群表现为CD8+T淋巴细胞相对计数升高，CD4+T淋巴细胞、CD19+B细胞的相对计数降低，CD4+/CD8+比值倒置；CD3+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和CD56+NK细胞绝对计数升高。同时，IgG、IgM较升高。 4. 儿童EBV-IM出现肝功能损害的独立危险因素包括女性、热程、淋巴细胞比例、ALP、γ-GT、LDH和NK细胞绝对计数。
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