摘要
目的: 1.观察新型冠状病毒感染患者中医证候要素，探讨病性、病位、病机特点，分析营血分证对重症的预警价值。 2.以中医证候要素为重点，筛查新型冠状病毒感染重症预警指标。 3.分析安宫牛黄丸与新型冠状病毒感染重症结局的相关性。 4.研究安宫牛黄丸“先证而治”新型冠状病毒感染的合适时机、应用要点。 方法: 1.描述性统计方法，分析新型冠状病毒感染中医证候特点 纳入2021年5-6月广州、9-10月厦门定点医院收治新冠感染患者409例，采集基线资料（基本信息、基础病史、呼吸支持方式、用药信息）、临床症状、舌象资料，进行西医临床分型，中医营血分辨证分型。对基线资料进行数据呈现;对病程中第2、4、6、8、12、14天的症状进行频数、百分比统计;对全病程中表现出的症状、舌象，采用因子分析;对病程1-3天、4-6天、7-11天、12-20天、大于20天，共五阶段的中医证候要素进行系统聚类;对转重症高危时间段（4-11天）的重症分型与中医营血分辨证分型采用卡方检验进行比较。 2.回顾性病例对照方法，筛查新型冠状病毒感染重症预警指标 纳入广州、厦门定点医院患者409例，根据西医临床分型分重症组、非重症组。重症组采集转重症前4天数据，非重症组采集病程7-11天数据。包括基本信息（年龄、性别、BMI、基础疾病、疫苗接种史等，共15项）、临床症状（发热、咳嗽、咽痛等，共18项）、舌象特征、检验信息（白细胞、C反应蛋白、白介素-6等，共22项）。应用SPSS统计软件，采用卡方检验进行单变量分析，所得阳性结果应用二元非条件逐步logistic回归得到重症预警指标（中医、西医、中西医结合）。计量资料计算ROC曲线下面积，得到最大约登指数的对应值。 3.回顾性队列研究方法，分析安宫牛黄丸与新型冠状病毒感染重症结局的相关性 病例来源于广州、厦门定点医院患者409例。分别对安宫牛黄丸，是否用药与重症结局相关性、不同用药时间与重症结局相关性，两个方面开展研究。是否用药与重症结局相关性研究，纳入最终中医诊断为营血分证且病程中具有发热症状的患者，剔除服药时间在诊断为重型/危重型之后者，按照是否服用安宫牛黄丸分为用药组和未用药组，SPSS统计学软件进行倾向性评分，以年龄、发热天数为指标，设置比例1∶1，卡钳值0.03进行匹配。 4.安宫牛黄丸“先证而治”新型冠状病毒感染非重症患者的真实世界研究 数据来源于广州市、厦门市住院病历系统409例，纳入非重症患者359例。采用历史队列设计，应用R语言Matchit指令包，以研究2所得总预警指标（年龄、舌形胖、苔质厚、PCT、发热）为匹配因素，按照比例1∶3,caliper:0.2,进行倾向性评分匹配，控制基线混杂因素。所得配对病例，以核酸转阴为结局状态，转阴天数为结局时间，是否应用安宫牛黄丸为影响因素，PS分层为控制因素，SPSS软件Kaplan-Meier分析。Spearman秩相关性方法分析合并用药、呼吸支持治疗与结局的关系。对没有预先设计的有效性分析给与探索性结果，仅供结论推断时参考。观察各组舌象特点，探讨安宫牛黄丸“先证而治”非重症患者的合适时机、应用要点。 结果: 1.新型冠状病毒感染者的中医证候要素分析 两地共收治住院病例409例。其中，男性189例（46.21％）,女性220例（53.79％）,中位年龄42（31，53）岁。重症组50例，非重症组359例;临床分型进展为重型/危重型的中位病程时间8.5（7,11）天。营血分证组202例，非营血分证组89例，诊断数据缺失者118例。 采用的呼吸支持方式占比10％以上者:氧疗145例（35.45％）、鼻高流量69例（16.87％）。西药应用占比10％以上者:布洛芬128例（31.30％），低分子肝素111例（27.14％），胸腺肽78例（19.07％），中和抗体64例（15.65％），盐酸氨溴索片61例（14.91％）。中成药应用占比10％以上分别为:安宫牛黄丸82例（20.05％），羚羊角粉68例（16.63％）。中药汤剂应用401例（98.04％）。 共统计得到7012 日次症状记录，18个临床症状，出现累计频次最高前3位为:咳嗽（36.84％，2583 次）、咳痰（21.29％，1493 次）、发热（12.25％，859 次）。因子分析纳入399例，主成分分析进行降维后，得到公因子22个，选取载荷系数≥0.4的公因子进行呈现，可见病位以上中二焦肺、脾胃为主，符合卫气营血传变，核心病机为:热、湿、毒、瘀、虚。系统聚类分析显示:病程1-3天证型以寒湿、湿热侵袭为主，湿热证型患者更容易伤阴耗气;4-6天证型以寒湿、湿热郁肺为主，可伴有入营倾向，脾虚表现;7-11天重者以疫毒闭肺，热入营血，化燥伤阴为主，非重症者持续期表现为寒湿或湿热内蕴，湿热者易伤津化燥，康复者以气虚为主;12-20天重者阴虚、脾虚、痰瘀、湿毒表现聚集明显，康复者气虚为主;20天后湿热内蕴，留恋不解，脾虚、阴伤为主，康复者存在气虚、阳虚表现。中医总的营血分辨证分型与重症分型比较差异显著，其中第9天（P=0.043）、第10天（P=0.049），营血分组对重型组的覆盖率分别为100.00％、80.00％;重型组对营血分组的覆盖率分别为15.00％、19.00％。 2.新型冠状病毒感染重症预警指标筛查 409例患者，重症组50例，非重症组359例。纳入初筛预警指标84个。单变量分析后，基本信息（年龄、BMI、高血压、疫苗）共4项指标纳入，症状信息（发热、咳嗽、咳痰、气促、疲倦乏力、纳差）共6项指标纳入，舌象特征（舌质紫，舌形胖、齿痕，舌苔厚、腻）共5项指标纳入，检验数据（NE、LY、PLT、IL-6、PCT、D-D、CK、AST、LDH）共9项指标纳入。 以是否重症为结局，二元非条件逐步logistics分析，重症中医预警指标为年龄（P＜0.001）、发热（P＜0.001）、舌形胖（P＜0.001）、舌苔厚（P＜0.001）四项;重症西医预警指标为年龄（P＜0.001）、发热（P＜0.001）、PCT（P＜0.001）三项;重症的中西医结合预警指标为年龄（P＜0.001）、发热（P＜0.001）、PCT（P＜0.001）、舌苔厚（P=0.003）、舌形胖（P=0.002）五项。计量资料ROC曲线下面积为:PCT:0.901,年龄:0.814,最大约登指数的PCT值为0.0675ng/ml,年龄为49.5岁。 3.安宫牛黄丸与新型冠状病毒感染重症结局的相关性研究 是否用药与重症结局相关性研究:纳入最终诊断为营血分证并具有发热症状者156例;转重症20例（12.82％）,未转重症136例（87.18％）。倾向性评分匹配得到70例，用药组35例，未用药组35例。匹配后两组在年龄（P=0.664）、发热天数（P=0.981）均达到平衡。二元非条件逐步logistic分析结果显示:未发现用药组与重症结局有相关性（P=0.330）。 不同用药时间与重症结局相关性研究:纳入服用安宫牛黄丸患者60例，男性27例（45.00％），女性33例（55.00％）;用药在营血分证前36例（60.00％）,营血分证后24例（40.00％）。疾病进展为重症者14例，未进展为重症者46例。二元非条件逐步Logistic回归显示，用药时间（P=0.002）对重症结局可能存在影响，其中营血分证后用药患者，发生重症的危险度是营血分证前用药者的9.308倍。发生不良反应2例，1例轻度，1例中度，均痊愈，考虑与安宫牛黄丸可能无关。 4.安宫牛黄丸“先证而治”新型冠状病毒感染的临床研究 非重症组患者359例，剔除数据缺失者147例，得到非重症212例，用药组28例和未用药组184例。倾向性评分匹配后得到74例，用药组26例，非用药组48例，在年龄、PCT、发热、苔质厚、舌形胖五项指标均达到均衡。Kaplan-Meier分析显示，第2组在三种检验方法Log Rank（P=0.014）、Tarone-Ware（P=0.022）、Breslow（P=0.017）均显示具有统计学意义，提示用药组出院前核酸转阴的机率更高，可能与服用安宫牛黄丸有关。合并用药及治疗与结局（核酸转阴天数）的相关性分析（Spearman秩相关），可见止咳祛痰药（P=0.033）、其它中成药（P=0.002）与核酸转阴天数有相关性（分别为0.252、0.353）。由于相关系数不高且成正相关，均不能说明药物对结局的影响性。 第2组舌象特点主要为苔厚，燥或裂纹，苔色黄，舌质红、绛、紫、暗。提示安宫牛黄丸适用时机:疫毒入里，气分热盛，迫邪入营，兼夹痰瘀。“先证而治”用于疫病时应注意:掌握疫病病性、病位、病机，注意传变速度;中病即止，不宜长期应用;与其他治法配合，灵活用药。 结论: 新型冠状病毒感染中医证候分析符合湿毒致病特点，病位在肺，累及中焦，涉及多脏。核心病机为“热、毒、湿、瘀、虚”，符合卫气营血、三焦传变规律。重症的中西医结合预警指标（年龄、发热、PCT、舌形胖、苔质厚）可为“先证而治”提供切入点。安宫牛黄丸提早应用可能降低重症危险度。对于非重症患者预警指标评分高者获益可能性更大，适用时机为疫毒入里，化热，有入营倾向，伴有痰浊血瘀时。临床中掌握病机、灵活用药、中病即止是“先证而治”的应用要点。
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