摘要
目的: 1 型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一种主要由T细胞介导的慢性自身免疫性疾病，以胰岛β细胞的破坏和持续性高血糖为特征。过去三十年，中国人群经典的遗传背景未发生改变，T1DM发病率逐年上升，提示环境因素促进了 T1DM的发展。新的证据表明，血脂异常与T1DM之间存在直接关系。血脂紊乱与胰岛功能下降相关，提示脂质可能参与T1DM的发病，但具体机制仍不清楚。溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid,LPA)作为一类重要的具有炎症和信号传导作用的脂质，被报道与一系列自身免疫性疾病和代谢性疾病相关。自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)具有溶血磷脂酶D(Lysophospholipase D,lysoPLD)的活性，其催化产生的LPA是胞外LPA的主要来源，二者共同构成ATX-LPA轴。LPA与T1DM的关联目前尚不清楚。本研究旨在探索LPA在T1DM中的变化以及其是否参与T1DM的发生，并解析其作用机制。 方法: (1)纳入19例成人起病T1DM患者及17例健康对照，收集空腹血清和临床资料。利用广谱靶向脂质组学筛选T1DM发病的关键LPA,分析T1DM患者血清LPA水平与临床指标的相关性。 (2)PF8380(一种 ATX活性抑制剂)干预链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的T1DM小鼠，评估循环LPA水平降低对STZ诱导T1DM小鼠随机血糖、糖耐量和胰岛炎的影响，同时利用流式细胞术监测胰腺引流淋巴结(Pancreatic lymph nodes，PLN)、脾脏和肠系膜淋巴结中免疫细胞的动态变化。 (3)通过体内外实验探究LPA对CD4+T细胞发育、增殖、凋亡和分化的影响。 结果: (1)与健康对照相比，成人起病T1DM患者空腹血清中多种LPA 的水平显著升高，包括 LPA16∶0、LPA18∶0、LPA18∶1、LPA18∶2、LPA20∶2、LPA20∶3、LPA20∶5、LPA22∶6。其中，LPA20∶3和LPA20∶2与空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白均呈正相关(P＜0.05)，提示LPA血清水平的升高可能与T1DM血糖稳态失衡相关。 (2)抑制ATX-LPA轴能够改善STZ诱导的T1DM小鼠的随机血糖和葡萄糖耐量(P＜0.05)，减轻胰岛炎症。在STZ诱导第10天，与对照溶剂组相比，LPA水平的降低能够提高PLN中Th2细胞的比例(对照溶剂组 vs.PF8380 组，10.96％ vs.23.93％，P＜0.01)。从机制上来讲，LPA 通过 LPA 受体 5(Lysophosphatidic acid receptor 5,LPAR5)抑制na?ve CD4+T细胞向抗炎型Th2细胞的分化。 结论: LPA通过LPAR5抑制na?ve CD4+T细胞向抗炎型Th2细胞的分化促进T1DM的发生。
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