摘要
鞣花酸（Ellagic acid，EA）具有抗氧化、抗炎、抗肥胖等多种健康益处，然而EA有益于人体健康的临床研究结果并不一致，存在巨大的个体差异。EA的生物利用度极低，其经肠道菌群代谢转化生成的尿石素类物质（Urolithins）被认为是其发挥健康效应的物质基础，根据转化EA产生尿石素类物质的不同把人群分为三种尿石素代谢型（Urolithin metabotypes，UMs）。本文通过建立三种UMs人源菌群小鼠模型，研究EA对高脂饮食诱导三种UMs小鼠肥胖的干预作用及机制，主要研究结果如下： （1）EA对高脂饮食诱导三种UMs小鼠肥胖的干预作用 高脂饮食8周后，与对照组相比，三种UMs模型组小鼠均表现出体重、肝脏、肾脏、脂肪重量显著增加，血脂、血糖、炎症因子及氧化应激水平显著上升，然而三组间无显著差异。EA对UM-A小鼠的抗肥胖效果最明显，与HFD-A组相比，UM-A体重显著降低8.19%，肝脏、双肾周脂肪和附睾周脂肪分别显著下降16.16%、54.87%和39.65%；TC和TG分别显著下降16.49%和40.59%；血糖、胰岛素和HOMA-IR分别显著降低27.80%、7.12%和32.69%；血清和肝脏IL-6和TNF-α水平也显著降低；血清MDA水平显著降低，血清和肝脏SOD活性显著提升。而EA对HFD-B/0小鼠大多数生化指标无显著改善。此外，与EA-B/0组相比，EA-A组脂肪细胞面积显著降低，双肾周脂肪重量、LDL-C、TG、血糖以及血清和肝脏IL-6水平较低，血清和肝脏SOD水平也显著提高。 （2）EA对三种UMs小鼠血清代谢组的影响 通过UPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS分析小鼠血清代谢物变化，与HFD-A组相比，UM-A小鼠共有13种血清代谢物显著下调和1种显著上调，包括二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、8Z,11Z,14Z-二十碳三烯酸和花生四烯酸、L-苯丙氨酸显著上调，12,13-DiHOME显著下调，EA显著改善了UM-A血清代谢异常。EA也能调节在UM-B小鼠血清中8Z,11Z,14Z-二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸等代谢物，以及UM-0小鼠血清中脯氨酸、4-羟脯氨酸等代谢物。代谢通路结果显示，EA主要影响三种UMs脂肪酸和氨基酸代谢，对UM-A小鼠主要通过改善不饱和脂肪酸的合成、花生四烯酸的代谢、苯丙氨酸代谢途径发挥抗肥胖作用。 （3）EA对三种UMs小鼠肠道菌群的影响 16S rDNA测序结果表明，高脂饮食能改变不同UMs小鼠的肠道菌群构成，但HFD-A/B/0组间肠道菌群构成较为相似，差异菌群较少。EA对UM-A小鼠肠道菌群的调节作用最为明显，降低厚壁菌门与拟杆菌门比值，促进疣微菌门、乳杆菌属、双歧杆菌属、阿克曼菌和拟杆菌属等增殖，抑制Lactococcus、Adlercreutzia、Roseburia、Romboutsia和Staphylococcus等增殖，参与调节的代谢通路有淀粉和蔗糖代谢、TCA循环和蛋白质的消化和吸收等。而EA对UM-B/0小鼠肠道菌群无明显改善作用，在前50菌属中UM-B小鼠只有5个菌属如阿克曼菌、Jeotgalicoccus和Faecalibaculum发生显著变化，UM-0小鼠只有阿克曼菌和拟杆菌属发生显著变化。此外，EA-A组丁酸浓度显著增加。 综上所述，三种UMs对高脂饮食诱导的肥胖以及肠道菌群构成无显著差异，其中EA对UM-A小鼠肥胖的干预效果最明显，主要是通过调节血脂血糖、炎症因子、氧化应激水平、血清代谢以及肠道菌群组成发挥抗肥胖作用。
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