摘要
癌症是威胁人类生死的潜在原因，而乳腺癌的发病率在各癌症中名列首位。随着科技发展，针对肿瘤发生途径中的关键调控分子所开发的靶向药已经逐步投入临床使用。化学合成的活性小分子药物是临床治疗的主力军。从分子生物学角度看，ERK 参与了细胞增殖与死亡调控的关键机制，是抗癌治疗的关键靶点。从临床应用角度看，已有抑制剂和降解剂进入临床测试，ERK 抑制剂和降解剂的应用前景广阔。一种小分子化合物 Z73433619（Z734）通过高内涵实验与细胞增殖分析被筛选出来，并在本课题中确定为一种新型的 ERK2 降解诱导剂，它能抑制乳腺癌细胞MCF-7的增殖，诱导肿瘤细胞走向凋亡。 在本课题中，通过培养乳腺癌 MCF-7细胞再进行 Z734处理，体外应用蛋白质免疫印迹、荧光免疫染色、流式细胞术等实验技术进行检测，在体内进行了小鼠荷瘤模型构建，与现有靶向药物拉帕替尼进行联合治疗，最终结果共同表明：（1）Z734处理体外培养的乳腺癌MCF-7细胞后，可抑制细胞的增殖、单克隆形成和迁移的能力，并能通过诱导细胞凋亡的方式促进癌细胞死亡；（2）在Z734处理的细胞中，ERK2是影响细胞凋亡发生的关键靶点；（3）Z734能在mRNA和蛋白质水平调节HERC3的表达，而含有HECT和RLD结构域的HERC3可以通过HECT结构域与 ERK2直接作用，促进 ERK2泛素化降解；（4）在调控细胞凋亡方面，HERC3可以增加p53的表达进一步增强细胞凋亡程度；（5）通过建立小鼠荷瘤模型，证明了Z734在生理环境下能抑制乳腺癌的发展，并且与单一治疗组相比，Z734与拉帕替尼的联合治疗组获得了更好的疗效，它们具有协同作用。 总之，本课题结果表明Z734可以上调HERC3的表达并通过细胞凋亡控制乳腺癌的发展，同时HERC3可能介导ERK2和p53信号，这为乳腺癌的临床治疗提供了发展新路径。
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