摘要
异丙嗪（Promethazine,PMZ）是吩噻嗪类抗组胺药，具有镇静、抗过敏、抗晕动症的作用，我国兽医临床批准用于治疗羊等动物的变态反应性疾病，批准用量是羊肌内注射每次50?100mg。目前国内外缺乏异丙嗪及其代谢物在羊体内的药动学和残留消除研究，也没有推荐或报道羊血浆和组织样品的测定方法。本研究将为保障动物性食品安全提供参考依据。 本研究先建立了羊血浆、肌肉、脂肪、肝脏和肾脏中异丙嗪及异丙嗪亚砜（promethazine sulfoxide,PMZSO）、脱一甲基异丙嗪（monodesmethyl-promethazine,Nor1PMZ）的高效液相色谱串联质谱分析方法，以异丙嗪的氘代化合物作为定量内标。本研究血浆中异丙嗪及两个代谢产物的检测限和定量限分别都为0.01μg/L和0.05μg/L。肌肉、肝脏、肾脏、脂肪中异丙嗪及两个代谢产物的检测限和定量限分别都为0.05μg/kg和0.1μg/kg。通过方法学考察，方法的准确度与精密度均在15%以内；质控样品回收率在80%~120%范围内。血浆样品标准曲线范围在0.05μg/L~50μg/L，rgt;0.99，组织样品标准曲线范围在0.1μg/kg~50μg/kg，rgt;0.99。方法学验证结果显示，建立的分析方法满足药动学和残留消除研究要求。 药动学试验选择12头健康成年羊，体重43.6±0.17kg，分成2组，每组雌雄各半。一组以100mg/头肌注盐酸异丙嗪，另一组以25mg/头静注。在给药前、给药后第5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、336h、28d、35d各采血样并测定药物和代谢产物浓度。肌注组结果显示，在血管外给药二室模型拟合下，PMZ在体内的AUC为219.84±88.85μg·L-1·h，吸收半衰期为0.11±0.09h，分布半衰期为1.14±0.49h，消除半衰期为12.18±9.71h，清除率为11431.15±3052.74L·h-1·kg-1，表观分布容积为54894.37±35388.72mL·kg-1；PMZSO的AUC为128.54±45.91μg·L-1·h，分布半衰期为1.03±0.37h，消除半衰期为9.56±3.21h，表观分布容积为124123.55±74252.83mL·kg-1，清除率为19658.74±6345.33mL·h-1·kg-1。静注组结果显示，在非房室模型拟合下，得到PMZ在体内的AUC为71.82±25.04μg·L-1·h，清除率为8902.80±3138.41mL·h-1·kg-1，稳态分布容积为10565.35±2610.95mL·kg-1；PMZSO在体内的AUC为59.89±9.18μg·L-1·h，清除率为9766.41±1376.36mL·h-1·kg-1，稳态分布容积为25558.94±7823.14mL·kg-1。代谢产物Nor1PMZ在两组各个测定时间点呈略高于定量限的低浓度水平，无法进行拟合。上述数据表明，在肌注和静注给药后，PMZ在羊体内吸收迅速、分布迅速且广泛，消除缓慢；代谢产物PMZSO分布快且广泛，消除缓慢。 残留消除试验选28头健康成年雄性羊，体重为44.2±1.03kg，100mg/头臀部肌注给药。停药后的第12h、5d、10d、15d、21d、28d、35d各屠宰4头羊，取背长肌、注射位点肌肉、肝、肾和肾周脂肪，测定药物和代谢产物浓度。结果显示，停药12h时，在各组织中PMZ的最高残留浓度从大到小为：肾gt;肝gt;肌肉gt;肾周脂肪，PMZSO为肾周脂肪gt;肾gt;肌肉gt;肝，Nor1PMZ为肾gt;肝gt;肌肉gt;肾周脂肪；注射位点剖检有明显的组织损伤，表明异丙嗪注射液有较强的刺激性。停药5d后，组织中PMZ、PMZSO、Nor1PMZ的残留浓度逐渐降低，但在35d的部分组织中仍高于定量限（0.1μg/kg），表明异丙嗪及其代谢产物在羊部分组织中消除非常缓慢。
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