摘要
背景与目的 三取代和四取代烯烃是许多生物活性小分子的核心骨架，因此发展高效构建此类骨架的合成方法受到了极大的关注。其中炔烃的加成反应和环化反应因具有高经济原子性、副产物少的特点，而成为是构筑多取代烯烃的理想策略。然而常规炔烃由于其碳-碳三键极性相差较小，造成反应的区域/立体选择性通常都不太理想，因而难以得到单一构型化合物。针对这一关键科学问题，设想在炔基一端引入功能团，借助功能团独特的电子效应和空间效应，精准调控反应的区域/立体选择性；此外，引入的功基团还能进行后续结构修饰和改造；更重要的是，功能团本身可以作为很好的药效团，从而加速先导药物的快速构筑和发现。 基于此并结合本课题组在前期的工作积累，我们设计并合成了两类稳定易得且具有代表性的功能性炔烃，包括富电子型的即炔酰胺和缺电子型的α,α-二氟亚甲基炔烃，设想将其作为偶联试剂，开发新型反应模式，构筑类药骨架化合物库。 方法 1.利用苯酚类化合物的弱酸性特点，开发其在无外加介导剂作用下实现炔酰胺的氢苯氧基化策略，反应以甲苯为溶剂在80℃下反应12小时。利用氘代实验、对照实验和亲核竞争实验探究反应机制；此外以廉价易得的氘代甲醇作为溶剂实现了氘苯氧基化反应；反应所得的产物也可通过进一步转化构建类药杂环骨架化合物。 2.在环戊二烯基铑催化作用下，以α,α-二氟亚甲基炔烃与磺酰亚胺进行偶联反应，金刚烷甲酸铜作为碱、金刚烷甲酸和4?分子筛作为添加剂、甲醇为溶剂在80℃下反应24小时，结合氘代实验和中间体实验探究反应路径，实现高度化学/区域/立体选择性的[4+1]环化反应，快速构建同时含有季碳中心手性和硫原子中心的单一非对映异构体，为后续生物活性筛选提供化合物基础。 结果 1.我们开发了无介导促进的区域/立体特异性顺式氢苯氧基化反应，高效构建一系列生物活性分子常见中间体N,O-烯酰胺骨架结构。该反应无需外加介导剂和试剂、反应条件温和、操作简便且易于放大、溶剂易于回收，且能够耐受多种常见官能团，很好地符合现代绿色化学理念。此外，产物的分子内Heck偶联能够转化为类药骨架2-氨基苯并呋喃衍生物，这进一步强化了其潜在合成应用，有望应用于药物骨架的设计与开发。 2.我们以α,α-二氟亚甲基炔烃作为偶联试剂，实现了铑(Ⅲ)催化磺酰亚胺的氧化还原中性性C–H/[4+1]环化反应。反应具有独特的(E)-构型选择性和优异的非对映选择，可快速构筑同时具有季碳中心手性和硫中心手性的氟代苯并异噻唑1-氧化物；该策略为新型氟化环状磺酰亚胺骨架的合成提供了重要途径。在反应机制上，该反应被认为是通过磺酰亚胺辅助的碳氢键活化，随后进行炔烃的迁移插入、非对映选择性的β-F消除、氨基金属化，并最终通过快速的质子解得到目标产物。该方案使用稳定易得的起始原料、具有较高的原子经济性，且兼容多种常见官能团，具有一定的扩展性和实用性，同时所得的化合物为后期的生物活性筛选提供分子基础。 结论 综上所述，本课题借助功能性炔烃炔酰胺和α,α-二氟亚甲基炔烃的独特性质，实现其区域/立体选择性加成/环化反应。这些反应从稳定易得的原料出发、反应条件比较温和，且以高原子经济性地构筑了多种高附加值的N,O-烯酰胺和氟化苯并异噻唑1-氧化物产物；同时这些策略的开发也进一步扩展了合成化学领域，丰富了功能性炔烃的反应模式，构建了多种具有潜在应用价值的类药骨架分子，为后续新型反应模式及不对称催化版本的开发提供指导和借鉴。
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