摘要
目的：在临床试验中，安慰剂用于排除安慰剂效应对受试药物疗效评价的干扰、获得可靠的和科学的研究结果，是不可或缺的。为解决压片机制备小批量异形、表面有字符安慰剂片时存在的成本高和耗时长问题，本研究以表面有TL和10字符、杏仁状、淡黄色氢溴酸伏硫西汀片为模型药，通过LCD光固化3D打印模具制备其安慰剂，为特殊形状安慰剂片开发一种成本低、操作便捷、适用性广的小批量制备方法。 方法：首先，根据三维扫描仪获取的模型药三维数据，建立模型药和长方体安慰剂模具的数字模型，两种模型通过相减布尔运算建立模具填料腔；在此基础上设计具有不同分模面、定位结构和排料空间的模具。根据打印的不同模具所制片剂的成型性、脱模难易程度和操作便捷性筛选安慰剂模具结构。测定优选结构模具的填料腔打印收缩率，修正其对安慰剂相似性的影响。然后，以所制片剂成型性好、表面光滑无裂痕、尺寸稳定性好为指标，筛选粘合剂、填充剂、粘合剂浓度以及粘合剂和填充剂的质量比以确定安慰剂处方。测定处方收缩率，修正其对安慰剂相似性的影响。接着，以操作便捷性和片剂成型性为指标，筛选安慰剂片的脱模工艺和干燥工艺。在13%固含量包衣液均匀附着于片芯表面、无色斑或裂痕的包衣参数下，测定不同包衣时长的片剂和模型药的色值，当二者色差小于1.5时确定包衣终点。测量安慰剂片的包衣厚度，修正其对安慰剂相似性的影响。根据测定的填料腔打印收缩率、安慰剂处方收缩率、薄膜包衣厚度，以尺寸补偿法修正模具填料腔，打印经尺寸修正和结构优选的安慰剂模具，用于制备安慰剂片。最后，对所制安慰剂片进行相似性、适用性、安全性评价。 结果：（1）安慰剂模具结构：由表面分别排布上下填料腔的上下模具组成，两部分模具的边角处分别有三个定位柱和三个定位槽，依靠定位结构使上下模具套合，上下填料腔形成一个完整的安慰剂片填料腔；上下安慰剂模具的分模面为填料腔的7/10高度处水平面；模具的排料空间为细长引流渠结合宽的排料槽。填料腔打印收缩率为2.42%。（2）安慰剂处方以8%羟丙基甲基纤维素（SHK15M）水醇凝胶作为粘合剂，乳糖作为填充剂，二者的质量比0.8：2，收缩率为1.12%。（3）安慰剂片的制备工艺：以氢化蓖麻油作为脱模剂；将填充有处方浆料的上下模具分离后置于变色硅胶干燥剂密封盒中干燥。在表4-2的包衣参数下，安慰剂片芯用13%固含量的包衣液包衣30min后，用30%PEG4000溶液抛光。安慰剂片与模型药的ΔE*值和NBS值分别为1.32±0.11和1.22±0.10，薄膜包衣厚度为25.08μm。（4）所制安慰剂片的重量为150.7±4.5mg，与模型药的重量差异符合《中国药典》（2020版）要求；其x、y和z轴分别为8.50±0.02mm、5.12±0.03mm和4.22±0.03mm，与模型药的尺寸差异小于人眼可识别阈值0.1mm；人工评价比较安慰剂组和对照组的组间COS值趋近于1，Mann-WhitneyU检验P值大于0.05；说明安慰剂片的重量、尺寸、颜色、气味、形状和质感与模型药相似。安慰剂片的高效液相色谱图证明其不含有效成分，适用性符合要求；安慰剂片乙醇残留量小于0.5%，模具对小鼠成纤维细胞无毒性，说明模具压制安慰剂片是安全的。 结论：用经结构筛选和尺寸修正的LCD光固化3D打印模具压制的氢溴酸伏硫西汀片安慰剂的相似性、适用性、安全性均符合要求，可应用于临床安慰剂对照试验。LCD光固化3D打印模具制备特殊形状安慰剂片具有可行性，适应小批量生产、灵活性高、省时、节约成本，具有广泛的应用价值。
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