摘要
相比于传统的肿瘤治疗方法，光动力治疗(PDT)具有创伤小、时空选择性高、可重复治疗以及低耐药性等优势，近年来已逐渐发展为一种新型的抗肿瘤治疗手段。光敏剂(PS)是PDT的重要组成部分，在PDT中起着决定性的作用。传统的PS缺乏特异选择性，不可避免地会滞留在正常组织而产生毒副作用，同时降低了其在肿瘤处的富集浓度进一步导致治疗功效差。因此，设计开发靶向肿瘤标志物的激活型光敏剂对提高PDT的精准性与治疗效果意义重大。基于氟硼荧(BODIPY)染料、苯并吡喃腈(DCM)染料的易修饰以及优异的光物理/化学性质，本论文设计合成了三种激活型光敏剂(aBODIPY@AuNRs、ERAODI-DNB和ERAODI-NTR)用于肿瘤的可控光动力治疗。 1、细胞倾向于保持氧化还原动态平衡，但是肿瘤细胞总体呈现氧化应激态，故在肿瘤细胞内，活性氧(ROS)的浓度通常是正常细胞的100倍。过氧化氢(H2O2)是ROS的主要成分，可以作为肿瘤特异性诊疗的关键信号分子。我们通过点击化学将光敏剂aBODIPY通过共价键连接到金纳米棒表面，得到复合材料aBODIPY@AuNRs，通过共振能量转移，金纳米棒可以淬灭COOH-BODIPY的光敏性以及荧光。在H2O2刺激作用下，光敏剂分子从金纳米棒表面释放出来，恢复荧光以及光敏性。 2、传统Ⅱ型PS对氧气严重依赖，限制了PDT在临床上的应用。为了克服PS对氧气的依赖，提高PDT效果，我们设计合成了一种以苯并吡喃腈(DCM)为基础框架的Ⅰ型光敏剂ERAODI，碘原子的引入降低了分子的pKa，使得ERAODI在生理条件下可以发生分子内电荷转移(ICT)，进而实现PDT。我们通过电子顺磁共振波谱(EPR)以及细胞内不同ROS探针表征了I型活性氧自由基的存在，在细胞水平上对其乏氧环境下的PDT效果进行了评估。另外，ERAODI的细胞内共定位分析显示其具有内质网定位效果，这进一步提高了PDT的精准性。 3、肿瘤标志物激活的光敏剂可以有效避免脱靶损伤，我们基于Ⅰ型光敏剂ERAODI设计合成了激活型光敏剂ERAODI-DNB，2,4-二硝基苯磺酰基(DNB)的强拉电子效应，抑制了ICT过程的发生。在谷胱甘肽(GSH)过表达的肿瘤细胞内，该激活型光敏剂在GSH作用下发生DNB的脱保护反应，释放出酚氧负离子，从而恢复其光敏性及荧光发射。通过将Ⅰ型光敏剂ERAODI与DNB酯化，成功构筑了GSH激活的Ⅰ型光敏剂ERAODI-DNB。 4、考虑到酚羟基保护/脱保护化学的灵活性，为了进一步拓展ERAODI在设计激活型Ⅰ型PS方面的优势，本论文利用ERAODI的醚化反应构筑了乏氧激活的光敏剂ERAODI-NTR，修饰的醚键保护基可在乏氧环境下发生脱保护释放酚氧负离子，实现了肿瘤乏氧成像以及治疗的双重目标。实验证实了ERAODI-NTR良好的乏氧激活PDT效果。 乏氧是实体肿瘤的普遍特征，基于Ⅰ型光敏剂的PDT对实体恶性肿瘤的治疗具有重要的研究价值，然而目前Ⅰ型光敏剂很少被报道，尤其是可激活的Ⅰ型光敏剂。本论文研究结果为开发靶向肿瘤标志物的激活型Ⅰ型光敏剂提供了思路。
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