摘要
乳腺癌已成为威胁全球女性生命健康的最主要原因之一，其逐年增加的发病率，高复发和转移的特性加大了癌症的治疗难度，因此为乳腺癌的靶向治疗寻找潜在分子靶点十分紧迫。组蛋白赖氨酸去甲基化酶4B(KDM4B)能够特异性地催化组蛋白赖氨酸残基H3K9和H3K36位点的去甲基化，由于H3K9和H3K36位点具有不同的甲基化程度，在其去甲基化后能够促进或抑制下游基因表达以及调控代谢通路。本文首先探究了KDM4B对乳腺癌细胞MCF-7与MDA-MB-231生长的影响，随后分析了KDM4B调控磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的分子机制并探究二者对乳腺癌细胞干性及增殖迁移的影响。通过研究发现KDM4B的表达水平在乳腺癌中具有亚型特异性的特点，低表达的KDM4B与不良预后显著相关，敲低KDM4B显著增强MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖迁移能力，促进了乳腺癌细胞干性、上皮间质转化(EMT)途径和细胞周期进展;相反，过表达KDM4B抑制了乳腺癌细胞干性、EMT途径和细胞周期，降低了癌细胞的增殖迁移能力。PHGDH能够介导丝氨酸合成，促进癌细胞干性的获得及增强，加速肿瘤生长。KDM4B能够催化PHGDH启动子区域的H3K36me3发生去甲基化导致PHGDH转录活性下降，从而抑制PHGDH的表达。值得注意的是，PHGDH的敲低逆转了KDM4B缺失所导致的细胞恶性表型的增强，恢复了MCF-7和MDA-MB-231细胞中的癌细胞干性、增殖迁移能力及细胞周期阻滞。综上所述，本文发现了乳腺癌中KDM4B通过减少组蛋白H3赖氨酸36三甲基化(H3K36me3)以降低PHGDH的表达，抑制了MCF-7和MDA-MB-231细胞干性、EMT和细胞周期进展从而降低癌细胞增殖迁移能力。本文的发现或许可以给乳腺癌的研究提供新方向，为乳腺癌精准治疗提供治疗靶点和理论依据。
NETL