摘要
背景： 双相障碍(BipolarDisorder,BD)是临床常见的一类重性精神疾病，是指既有躁狂发作或轻躁狂发作、又有抑郁发作的一类心境障碍。该病多起病于青少年或成年早期，全球患病率约1%，约15%-20%的患者最终死于自杀。BD的病因机制至今不明，造成临床上缺乏指导诊断和治疗的客观生物学标记，误诊率高，故而亟待开展深入的BD病因机制研究，以解决目前的BD诊治难题。诸多证据显示，遗传因素在BD的发病中起着重要的作用，BD遗传度高达79%-93%。遗传学研究显示罕见变异效应较大。而早发型BD作为BD中值得关注的临床亚组，有着更严重的临床症状、更高的共病率、更高的自杀风险、更差的治疗反应，临床上更难以实现早期诊断及干预，且其遗传效应较晚发型BD高。近年来随着测序技术的发展，全外显子组测序（Whole-exomesequencing，WES）技术使得在精神疾病中发现发挥中等或巨大效应的致病作用的罕见遗传变异成为可能。故而在早发型双相障碍患者中通过外显子组测序及罕见变异负荷分析对于揭示BD等疾病的遗传病因、开发药物靶点或疾病标记有重大意义。 目的： 通过对91个早发型双相障碍患者进行外显子组测序及罕见变异负荷分析，筛选出可能的致病风险基因以期探寻早发型BD相关的防治靶点。 方法： 本研究共纳入91例早发型双相障碍患者。所有被试从广州医科大学附属脑科医院门诊及住院部招募，使用《美国精神障碍诊断与统计手册第五版》配套的结构化临床定式访谈确定临床诊断。每名被试入组后均采集2ml全血，采用酚氯仿法提取基因组DNA后，使用IlluminaASA基因芯片进行测序，利用KGGSeq对测序后完成内参质控后的数据依次进行质控、过滤常见变异、注释以及变异致病性预测，运用RUNNER进行罕见变异负荷分析筛选BD相关的易感基因，此外，我们还利用KGGSeq结合多组学数据，筛选出在脑组织组织显著表达的基因。最后，我们使用DAVID软件对全部候选风险基因进行富集分析，以探究BD相关风险基因是否在某些信号通路上富集，为下一步深入研究打下基础。 结果： 1）91例早发型双相障碍患者外显子测序：运用RUNNER进行罕见变异负荷分析共筛选出4个BHFDR-q＜0.1的BD易感基因：MACF1（q=2.85×10-13），NKX2-3（q=9.90×10-5）,JUP(q=9.40x10-2),EN2(q=9.6x10-2)，结合转录组表达数据，增加了在脑组织显著表达的KIAA1671（q=4.5×10-2）。这些基因参与了钙信号传导、奖赏处理系统、单胺能神经元发育、突触发育等功能，既往在精神分裂症、抑郁障碍、双相障碍、孤独谱系中均有被报道，提示其在双相障碍的发生发展中起着重要的作用。 2）功能通路富集分析：为了初步阐明5个候选基因的内在联系，我们使用DAVID软件对筛选出的风险基因进行富集分析，GO及KEGG分析未发现显著通路富集。 结论： 本研究在早发型双相障碍患者中运用RUNNER进行罕见变异负荷分析，筛选出5个早发型BD相关的风险基因，这些基因参与了钙离子信号通道、奖赏处理、单胺能神经发育等多项过程，值得进一步关注。
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