摘要
天然免疫对于人体清除各种病原体具有十分重要的作用，而cGAS是天然免疫中重要的胞质DNA感受器，哺乳动物宿主对DNA病毒的防御非常依赖于cGAS-STING途径。cGAS还可以被细胞自身的DNA激活，这会导致自身免疫性疾病和代谢功能障碍的发生，因此维持cGAS在细胞中的稳态非常重要。MSH6属于DNA错配修复蛋白家族（MMR）的成员，识别和修复DNA单碱基错配和小的插入和缺失片段，维持人体基因组的稳定性，防止肿瘤的发生。在本研究中，首先通过免疫共沉淀实验证明了MSH6能特异性结合cGAS-STING信号通路中的cGAS蛋白，并且免疫荧光实验显示两者在细胞中存在共定位。其次证明了MSH6负调控cGAS的抗病毒功能。敲低或者敲除MSH6都显著增强了cGAS-STING抗病毒免疫信号通路介导的I型干扰素的表达以及IRF3的磷酸化，而且DNA病毒的复制受到了抑制。在调控机制方面，本研究表明，DNA病毒不会诱导MSH6的表达，不影响MSH6的亚细胞定位。再者MSH6不会影响cGAS mRNA表达水平及cGAS蛋白的稳定性。进一步的研究表明，MSH6影响了cGAS的酶活性，敲低MSH6会促进cGAS合成cGAMP。研究所得结论是，MSH6通过抑制cGAS的酶活性负调控cGAS-STING天然免疫信号通路。本研究发现了一个新的负调控cGAS功能的蛋白MSH6,使得抗病毒天然免疫的研究进展又向前迈进了一步，这是MMR家族蛋白直接与cGAS作用并调控其活性中的一个新的发现，为一些自身免疫性疾病的治疗以及肿瘤免疫治疗提供了理论支持。
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