摘要
目的:熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids,UDCA)是原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)的一线治疗方案，但是大约40％的患者对UDCA生化应答不佳，而影响生化应答不佳的因素尚不完全清楚。非诺贝特作为UDCA生化应答不佳的二线选择，其长期疗效及安全性仍需进一步探索。因此，本研究的目的是探索UDCA生化应答不佳的影响因素，及非诺贝特治疗生化应答不佳的PBC患者的疗效和安全性。 方法:研究对象为2000年12月至2018年12月于首都医科大学附属北京友谊医院诊断为PBC的患者。收集患者的临床资料，包括性别、年龄、生化指标、免疫指标等;留取患者的外周血，采用ELISA方法检测抗gp210抗体、抗sp100抗体。通过门诊及电话对患者进行随访。从而探索影响生化应答的因素以及与长期预后的关系。此外，对2010年1月至2020年1月于我院采用非诺贝特联合熊去氧胆酸治疗的PBC患者进行研究。采用门诊及电话随访的方式记录患者的人口学指标、病史，治疗后生化指标及临床症状。评估非诺贝特的疗效及安全性。 结果:1.本研究共入组497例患者，女性比例为86.9％,平均年龄为54.2±11.2岁。使用巴黎Ⅰ标准、巴黎Ⅱ标准、巴塞罗那标准以及多伦多标准评估本组患者生化应答情况，生化应答不佳的比例分别为43.86％、46.4％、30.5％以及20.5％。其中多伦多标准是目前二线治疗药物研究的主要标准。采用该标准生化应答不佳的患者为102例(20.5％),生化应答好的患者为395例。两组患者在性别、年龄、肝硬化、PBC家族史、AMA-M2阳性率、抗sp100抗体阳性率、抗gp210抗体阳性率，免疫球蛋白G和免疫球蛋白M无差异。生化应答不佳的患者基线ALP、GGT、ALT、GGT水平更高。生化应答不佳的患者进展至肝硬化失代偿期、原发性肝癌、肝移植以及死亡的风险增加。生化应答好的患者与生化应答不佳的患者相比，5年、10年无肝移植生存率分别为94.3％比83.6％、86.9％比68.2％(p＜0.001)。在单因素分析中显示，患者的年龄，肝脏生物化学指标包括ALP、GGT、ALT、AST、TBIL与UDCA治疗后生化应答不佳相关。但是，在调整了年龄、肝硬化和胆红素以后，logistic多因素回归仅显示ALP是生化应答不佳的独立相关因素。 2.本研究纳入94例使用非诺贝特(200mg/天)联合UDCA治疗的患者，其中包括28例肝硬化患者。中位治疗时间为3.3年(范围为0.5-9年)。联合治疗一年后，患者碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、丙氨酸转氨酶(ALT)及总胆红素(TBIL)水平较基线显著下降，分别为 ALP 242.5(173.8,332.3)U/L vs 114(86.8,155.8)U/L(p＜0.001)、GGT 156.5(101.8,248.5)U/L vs 76.5(38,124)U/L(p＜0.001)，ALT 39.5(26.8,65.3)U/L vs 31.5(23.7,42.3)U/L(p＜0.001)以及 TBIL18.3(12.6,23.2)μmol/L vs 14.1(10.8,18.6)μmol/L(p＜0.001)。肝硬化组的患者治疗一年后，ALP、γ-GT、ALT以及TBIL同样显著下降。非诺贝特治疗后(包括肝硬化患者)UK-PBC风险评分和GLOBE评分均有显著改善。此外，对于UDCA生化应答不佳的患者非诺贝特联合治疗组，5年及10年生存率显著高于UDCA单药治疗组。10名(9.4％)患者因不良事件停用非诺贝特。转氨酶升高是最常见的副作用(n=15)，导致6名患者停药。另有4人因肾毒性、过敏和自觉不适而停用非诺贝特。此外，在联合治疗一年后，联合治疗组包括肝硬化患者的血清肌酐水平均显著恶化。 结论:1.对UDCA生化应答不佳的PBC患者肝硬化失代偿、原发性肝癌、肝移植及死亡风险增加;基线碱性磷酸酶水平是影响PBC患者生化应答的因素。 2.对UDCA生化应答不佳PBC患者(包括肝硬化和非肝硬化患者)，非诺贝特联合UDCA治疗可有效改善ALP、γ-GT、ALT和TBIL水平。此外能改善UK-PBC风险评分、GLOBE评分以及生存率。但是，对于非诺贝特治疗的PBC患者，尤其是肝硬化患者，应仔细监测药物性肝损害和潜在的肾毒性。
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