摘要
研究背景: 肾小球滤过率被认为是衡量健康和疾病人群中肾功能最准确的指标，根据肾脏疾病-改善全球结果(Kidney Disease-Improving Global Outcomes,KDIGO)指南建议，用估算肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)评估肾功能，并将其分为正常或升高、轻度下降和慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)。其中CKD是世界性的公共卫生问题，危险因素的识别和早期CKD患者的治疗可能减慢或阻止进展为终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)。即使在非CKD人群中，eGFR的轻度下降也会增加人们患心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVDs)和CKD的风险。血脂异常一直被认为是动脉硬化的重要病理基础。目前，尚不清楚哪些常见的血脂指标更适用于评估肾功能损伤的风险，血脂变化与早期肾功能损伤的关联尚未得到很好阐述。本研究将利用前瞻性队列研究探讨血脂指标与肾功能分期及肾功能进展的关联，并分析血脂变化对早期肾功能损伤的影响，为高危人群的早期干预提供理论依据。 研究方法: 1.血脂指标与肾功能分期及肾功能进展的关联:数据源于“中国糖尿病患者癌症风险评估纵向(Risk evaluation of cancers in Chinese diabetic individuals:A longitudinal,REACTION)研究”北京中心石景山社区，采用前瞻性队列研究设计，入组基线非CKD研究对象，收集人口学基本特征、疾病史、用药史、体格检查和实验室检查等信息。主要自变量为基线血脂指标，包括总胆固醇(Total cholesterol,TC)，甘油三酯(Triglycerides,TG)，低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)，非高密度脂蛋白胆固醇(Non-high-density lipoprotein cholesterol,Non-HDL-C),残余胆固醇(Remnant cholesterol,RC)和血脂指标比值，如 TG/HDL-C,血脂综合指数(Lipid comprehensive index,LCI)等。平均随访时间为3.3年，主要研究结局为随访时的肾功能分期(CKD、eGFR轻度下降、正常和超滤)和随访期间的肾功能进展(CKD发生、eGFR快速下降、慢性肾脏病进展，以及三者的复合结局)。采用多因素logistic回归模型分析基线血脂指标与基线和随访时肾功能分期、随访期间肾功能进展的关联。采用限制性立方样条分析基线血脂指标与肾功能进展的非线性关联。 2.血脂变化与早期肾功能损伤的关联:数据来源和研究设计同第一部分，入组基线eGFR正常的研究对象，用随访期间的eGFR年下降率衡量早期肾功能损伤。采用Spearman相关性分析和线性相关分析研究血脂变化与eGFR年下降率的关联，采用多因素logistic回归模型分析血脂指标和血脂变化与eGFR年下降率的关联。然后，在部分研究对象中采用多因素logistic回归模型分析血脂异常和超滤与随访时肱-踝脉搏波速度(Brachial-ankle Pulse wave velocity，baPWV)和脉压(Pulse pressure,PP)升高衡量的动脉僵硬度升高的关联，并分析血脂异常和超滤对随访时baPWV和PP升高的交互作用。 研究结果: 1.在前瞻性研究中纳入5689名基线非CKD研究对象，其中有eGFR轻度下降1068人，eGFR正常4101人，超滤520人。随访时该人群中有新发CKD 35人，eGFR轻度下降1332人，eGFR正常3937人，超滤385人。基线血脂指标，特别是Non-HDL-C、RC和血脂指标比值，与基线和随访时eGFR轻度下降有关联，其中基线高水平的RC分别使基线和随访时eGFR轻度下降的风险增加 75.4％(OR=1.754(1.322,2.327))和 93.6％(OR=1.936(1.487,2.521))。高水平的 TG/HDL-C(OR=1.548(1.032,2.323))是新发CKD 的危险因素。RC(OR=1.910(1.125,3.244))、TG(OR=1.274(1.031,1.574))和TG/HDL-C(OR=1.230(1.019,1.486))与由慢性肾脏病流行病学合作(CKD Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)方程计算的随访期间eGFR快速下降有关联。部分血脂指标比值与eGFR快速下降、慢性肾脏病进展和肾功能进展的复合结局存在非线性关联，低水平的血脂指标比值是肾功能进展的危险因素，血脂指标比值的升高可能会增加肾损伤的风险。 2.在3909名基线eGFR正常的研究对象中，与传统血脂指标相比，Non-HDL-C、RC和血脂指标的比值与eGFR年下降率的相关性更强。第三分位数的TG/HDL-C(OR=1.699(1.177,2.454))、TC/HDL-C(OR=1.567(1.095,2.243))、Non-HDL-C/HDL-C(OR=1.478(1.033,2.115))和 LCI(OR=1.459(1.026,2.073))与 eGFR年下降率＜0.5有关联。与基线和随访时血脂水平均正常的研究对象相比，基线和随访时均升高的 TC/HDL-C(OR=1.478(1.003,2.177))和 TG/HDL-C(OR=1.530(1.044,2.244))与eGFR年下降率＜0.5有关联;基线和随访时均升高的Non-HDL-C(OR=1.633(1.025,2.602))和 LCI(OR=1.631(1.010,2.416))是 eGFR 年下降率＞1的危险因素，且仅基线血脂异常组、仅随访血脂异常组、基线和随访时血脂均异常组的结局风险呈上升趋势，血脂水平恶化是肾功能损伤的危险因素。基线eGFR正常或升高的研究人群中有2133名研究对象有可用于分析的基线和随访baPWV、PP数据，在随访时有61名和118名研究对象分别进展为baPWV升高和PP升高。血脂异常和超滤分别与baPWV和PP升高衡量的动脉僵硬度升高没有统计学关联，但两者同时存在时，显著增加了随访时PP升高的风险(OR=2.602(1.027,6.597)),且血脂异常和超滤存在交互作用(S=6.408)，交互作用占血脂异常和超滤对PP升高的总效应的51.96％。血脂异常和超滤的联合作用减去它们的独立作用，仍导致PP升高的风险增加1.35倍。 研究结论: 部分血脂水平升高与肾功能损伤存在关联，特别是基线高水平的Non-HDL-C,RC和血脂指标比值，是包括eGFR轻度下降、新发CKD和随访期间eGFR快速下降在内的肾功能损伤的危险因素。随访期间血脂水平升高可以增加eGFR下降的风险。与传统血脂指标相比，Non-HDL-C、RC和血脂指标的比值与eGFR年下降率更密切相关。提示血脂异常人群是肾功能损伤的高危人群，应当控制多种血脂水平，更加关注和保护肾功能，以减少早期肾损伤，延缓肾功能损伤的进展。
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