摘要
目的：原发性免疫性血小板减少症（Immune Thrombocy topenia,ITP）是儿童最常见的出血性疾病，B淋巴细胞在ITP的发生和发展中发挥了重要作用。利妥昔单抗为儿童ITP二线治疗药物之一，其标准治疗方案来源于恶性淋巴瘤的治疗，为375mg/m2.周，连续4周给药，但该方案来源于肿瘤的清除治疗，且ITP患者体内B淋巴细胞同恶性淋巴瘤相比，生物学性状不同，应用肿瘤治疗的用法用量可能会过度治疗、且不良反应多、费用增高，因此ITP的二线治疗更多应用小剂量利妥昔单抗用药方案。推荐两种小剂量利妥昔单抗用药方案为:1）四剂方案:100mg/次/周，连续4周给药;2）单剂方案:375mg/m2,（最大剂量≤600 mg）单剂给药。对于单剂小剂量利妥昔单抗是否可替代四剂小剂量治疗，目前尚缺乏数据支持。我中心2018年前后开展了小剂量利妥昔单抗二线治疗儿童ITP，最初（2020年3月前）为四剂用药方案（为保证疗效，方案稍作改动:根据体重＞30公斤，提高剂量为200mg/次/周，连续4周用药），并收到了预期治疗效果;我们在2020年4月后开始采用单剂治疗方案。治疗方案的改变，为我们对比两种治疗方案效果和安全性，回答上述问题提供了机会。 本研究通过收集目前应用单剂与应用四剂小剂量利妥昔单抗用药方案开展ITP患儿二线治疗的临床资料，对比两种小剂量利妥昔单抗用药方案对儿童原发性免疫性血小板减少症患者二线治疗疗效、安全性，同时汇总两种小剂量利妥昔单抗临床资料和实验室检查结果，分析影响疗效的预判因素。 方法：本研究为回顾性、单中心临床队列研究，对两个时期、分别应用两种小剂量利妥昔单抗（四剂组、单剂组）用药方案的、二线治疗的ITP患儿进行回顾性资料收集:治疗开始前资料:人口学资料、诱因、病程、血小板基线值、既往治疗情况、血常规结果、骨髓涂片巨核细胞数量和免疫学指标等数据;治疗后资料收集采用门诊随访为主、电话随访为辅方式进行至少一年的临床随访，收集:血小板数值、出血情况和药物不良反应等数据。比较分析两组疗效、安全性，并汇总分析小剂量利妥昔单抗应用于儿童ITP二线治疗的疗效影响因素。 结果：共纳入90例患儿，男41例，女49例，入组年龄6.9（1.1～15.9）岁，其中新诊断ITP 7例（7.8％），持续性ITP 50例（55.6％），慢性ITP 33例（36.7％）。 1、基线:（1）四剂组共63例，女/男=32/31例，用药时年龄为6.6（1.1～13.7）岁，起病年龄5.1（0.9～12.5）岁，ITP病程9（2～96）月，用药前血小板基线值5（0～24）× 109/L。其中新诊断ITP5例（7.9％），持续性ITP 34例（54.0％），慢性 ITP 24 例（38.1％）。（2）单剂组共 27 例，女/男=17/10例，用药时年龄为7.2（1.5～15.9）岁，起病年龄5.7（1.1～13.3）岁，ITP病程6（2～98）月，用药前血小板基线6（1-18）×109/L。其中新诊断ITP 2例（7.4％），持续性 ITP 16例（59.3％），慢性 ITP 9 例（33.3％）。（3）两组基线资料:性别、治疗及起病年龄、病程、血小板基线值、骨髓巨核细胞数、诱因、抗甲状腺抗体及自身免疫性抗体、既往治疗情况、免疫学指标差异无统计学意义（P＞0.05）。 2、疗效:(1)四剂组总有效(Overall Response,OR)率为 33.3％(21/63),完全有效(Complete Response,CR)率为 19.0％(12/63);单剂组 OR 率为 40.7％(11/27)，CR 率为 25.9％(7/27)。两组总 OR 率为 35.6％(32/90)，CR 率为21.1％(19/90)。两组患儿OR率差异无统计学意义(P＞0.05)。(2)四剂组持续有效(Sustained Response,SR)率为 30.2％(19/63),用药一年后 OR率为 23.8％(15/63),其中 CR 率为 14.3(9/63),部分有效率(Partial Response,PR)率为9.5％(6/63),持续时间为48(15～51)周;单剂组SR率为33.3％(9/27)，用药一年后 OR 率为 29.6％(8/27)，其中 CR 率为 18.5％(5/27)，PR率为11.1％（3/27），持续时间为51（25～51）周。（3）两组SR率、持续时间、一年后OR率差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）两组总SR率为31.1％（28/90），用药一年后 OR 率为 25.6％（23/90）:CR 率为 15.6％（14/90），PR率为10％（9/90），持续时间49（15～51）周。（5）起效时间:四剂组为3（1～12）周，单剂组为1（1～3）周，两组总起效时间为2（1～12）周。单剂组起效更快（P=0.001）。（6）四剂组用药半年复发率为9.5％（2/21），一年复发率为28.6％（6/21），复发时间为43.5（16～52）周;单剂组用药半年复发率为18.2％（2/11），一年复发率为27.3％（3/11），复发时间为26（26～48）周;两组半年时总复发率为12.5％（4/32）,一年时总复发率为28.1％（9/32）,复发时间为35（16～52）周。两组半年、一年复发率及复发时间差异无统计学意义（P＞0.05）。 3、不良反应:（1）用药即刻:四剂组患儿共有3.2％（2/63）出现输注不良反应;单剂组患儿共有11.1％（3/27）出现输注不良反应。（2）用药后:两组均未发生血清病、严重感染、低丙种球蛋白等严重不良反应。（3）两组患儿不良反应发生率无统计学意义（P＞0.05）。 4、经济费用核算:（1）四剂组:90.5％（57/63）患者住院4次，患儿住院天数8（4～46）天;单剂组患儿均住院1次，住院5（3～30）天;单剂组住院次数显著低于四剂组（P＜0.001）、住院天数明显短于四剂组（P=0.002）。（2）四剂组用量400（400～800）mg;单剂组为400（177～600）mg,单剂组用量显著低于四剂组（P＜0.001）。 5、小剂量利妥昔单抗二线治疗儿童ITP的疗效影响因素:（1）以疗效分组，OR组与无效（No Response,NR）组患儿基本资料:性别、起病年龄、病程、血小板基线值、骨髓巨核细胞数、诱因、自身免疫性抗体、免疫学指标均无差异（P＞0.05）。NR组患者抗甲状腺抗体比例高于OR组（P=）.027）。（2）以是否SR分组，SR组与非SR组患儿基本资料:性别、起病年龄、病程、血小板基线值、骨髓巨核细胞数、诱因、自身免疫性抗体、免疫学指标差异无统计学意义（P＞0.05）;非SR组患者抗甲状腺抗体比例高于SR组，差异有统计学意义（P=0.002）。（3）以是否复发分组，复发组与非复发组患儿基本资料:性别、起病年龄、病程、血小板基线值、骨髓巨核细胞数、诱因、抗甲状腺抗体及自身免疫性抗体、免疫学指标差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论：1、应用小剂量利妥昔单抗治疗儿童ITP的二线治疗总有效率35.6％、持续有效率31.1％;复发率半年为12.5％、一年27.3％,达到预期的二线治疗效果;副作用少，且可耐受;因此小剂量利妥昔单抗适合用于儿童ITP的二线治疗。 2、单剂与四剂小剂量利妥昔单抗方案相比，有效率、持续有效率、复发率方面结果一致，未增加用药即刻及用药后的不良反应;且起效更早、明显减少了患儿住院次数、住院天数和用药量，可以替代四剂方案用于儿童ITP的二线治疗。 3、抗甲状腺抗体存在可能预示小剂量利妥昔单抗不良疗效，有待进一步的研究。
NETL