摘要
复杂性状在现代医学、生物学研究中广泛存在，由于其受到多基因和非遗传因素控制，遗传结构复杂，一直是研究的重点和难点。越来越多的证据表明，复杂性状可能是由整个基因组中携带的所有基因控制，且通过复杂但有序的上位性网络相互作用决定，传统的关联分析方法仅能解释一小部分遗传力，因此复杂性状研究更好的思路是基于全基因理论将全基因组范围内所有的单核苷酸多态性（SNP）考虑进一个统一的模型框架中。本研究通过整合功能作图、进化博弈论、Lotka-Volterra方程、发育模块化理论和图论等多学科知识，提出了全基因互作网络重构建模型，该模型可以从任何维度的遗传数据中推断多层次、大尺度、稀疏的相互作用网络，从而解析复杂性状背后的遗传调控机理。本研究通过计算机模拟实验和金黄色葡萄球菌表型可塑性的实际研究验证了模型的统计功效和生物学意义，最后将图像识别和边缘追踪算法引入模型，将模型的适用范围从动态数量性状推广到形态性状，并将其应用于胡杨叶片形态研究中来对模型进行验证。主要研究结果及结论如下: （1）结合进化博弈论、Lotka-Volterra方程，提出了一个解析基因互作的高维常微分方程组，将SNP位点的总遗传效应分解为独立遗传效应和依赖遗传效应，独立遗传效应是其内在能力，而依赖遗传效应由其他SNP位点的调节产生，进一步结合图论和发育模块化理论将SNP位点聚类为不同的多个层次的功能模块，提出了复杂性状研究的全基因互作网络重构建模型。通过计算机模拟实验验证了模型在一定的观测点数量下有着极好的统计功效和极低的假阳性率，例如在观测点数量为50,误差为0.01的情况下，模型的真阳性率为0.97,假阳性率仅为0.01,能够精准解析系统内基因间的相互作用关系。 （2）设计并进行了金黄色葡萄球菌表型可塑性研究的实验，将收集到的菌株进行体外万古霉素处理获得万古霉素中介耐药菌株，进而将这些中介耐药菌株在不同万古霉素浓度环境下培养并测量表型值。在群体结构矫正后使用全基因互作网络重构建模型对金黄色葡萄球菌表型可塑性的遗传调控机制进行了解析。挖掘出影响菌株表型可塑性的关键基因和调控关系，比如SAOUHSC_00169(Oppa）通过编码ABC转运蛋白而在抗生素耐药性中发挥关键作用，同时受到编码葡萄球菌凝固酶（CoA）的SAOUHSC_00192基因的调控作用。这项使用新模型的实际研究为后续的菌株耐药性研究提供指导，同时也验证了该模型统计效力和生物学意义，为动态数量性状的复杂性状研究提供了新思路、新方法。 (3)将图像识别理论、边缘追踪算法和椭圆傅里叶方程等知识整合在一起，开发了生物形态性状的识别、导入和处理算法，并纳入全基因互作网络模型的框架中，将其适用范围从动态数量性状拓展至形态性状研究。使用该方法对采集的855株胡杨自然群体样本底部叶片形态的遗传调控机制进行了解析，定位了影响叶片形态的关键基因并挖掘出其相互作用关系，证明了新模型在形态性状研究中的生物学意义，为形态性状研究提供了全新的方法。 本研究突破了全基因组关联分析方法存在的遗传力丢失，不能解析基因间复杂调控关系的局限性，提出了以复杂系统角度研究复杂性状的全基因互作网络重构建模型，并对其进行拓展和实际生物学研究验证，对复杂性状的研究有着巨大的推动作用，对计算生物学的发展具有重要意义。
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