摘要
恶性肿瘤是一类由异常细胞无限增殖并侵入周围组织或向身体其他部位扩散的疾病，可以发生在人体的各个器官和组织中。尽管肿瘤治疗取得了一定进展，但其较高的发病率和疾病的复杂性依然给全社会造成了相当大的健康负担。因此，发展治疗效率高、毒副作用小的治疗方法对其进行干预是至关重要的。 在众多具有局限性的治疗方法中，光热治疗因其高选择性和非侵入性等优势被用于肿瘤治疗。其机制是将光热剂吸收的光能转化为热能，提高肿瘤组织处的温度而杀死肿瘤细胞。有机分子光热剂以其结构明确、分子易于修饰以及良好的生物代谢等优点被广泛用于光热治疗。传统的光热治疗需要将温度保持在50℃以上并保持数分钟，以便有效消融肿瘤。然而，这种高温条件可能会对肿瘤周边的正常器官造成灼伤。虽然降低治疗温度能够避免对正常组织损伤，但现有的治疗效果却并不理想。因此，探索如何实现低温光热治疗（42-45℃）在癌症光学治疗中的应用，对于其未来的临床转化具有非常重要的价值。 肿瘤的发生和发展是多种信号通路中蛋白过量表达的结果，破坏肿瘤细胞中的某些蛋白能够有效抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤细胞。其中，BRD4蛋白是参与肿瘤发生、发展、肿瘤细胞浸润和转移的重要转录调控蛋白。BRD4蛋白的溴结构域与乙酰化组蛋白有很强的亲和力，调控下游促癌基因MYC和Bcl-2的表达。下调或失活BRD4蛋白能有效阻碍肿瘤生长。另外，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可以减少多种氧化底物（如活性氧等），从而抵抗脂质过氧化，保护细胞免受氧化损伤。降解GPX4蛋白会导致肿瘤细胞氧化应激，诱导肿瘤细胞发生铁死亡。因此，将光热治疗与靶向蛋白降解策略相结合显得尤为重要。这种策略不仅有助于定位和富集光热试剂，还能通过光控高效原位产热直接降解肿瘤细胞中的靶向蛋白，从而增强低温光热治疗对肿瘤的杀伤效果。 基于此，本文设计了两种能够特异性靶向蛋白的光热剂分子实现肿瘤低温光热治疗。具体包括以下两个方面研究： 1、设计并成功合成了一种BRD4蛋白靶向的分子光热剂（PTJQ），用于光控降解BRD4蛋白进而增强肿瘤的低温光热治疗效果。PTJQ通过其分子上连接的BRD4蛋白靶向基团，能够精准地与BRD4蛋白的溴结构域实现特异性结合。在低功率密度的激光照射下，光热剂产生的热量直接作用于BRD4蛋白，破坏其结构，导致蛋白质降解，进而有效抑制其转录调控功能。该策略不仅延长了光热剂在癌细胞内的停留时间，而且将靶向蛋白降解过程限制在肿瘤组织内，最大程度地降低了对正常组织的副作用。本工作为未来临床肿瘤治疗中光热治疗药物的设计提供了一个简单可行的平台。 2、设计并成功合成了一种GPX4蛋白靶向的分子光热剂（PTML），用于诱导铁死亡协同增强低温光热治疗的效果。PTML借助GPX4蛋白抑制剂，使其能够精确地靶向到GPX4蛋白。在低功率密度的激光照射下，PTML在GPX4蛋白周围富集，产生42℃左右的温度，并直接损伤GPX4蛋白，导致其彻底降解，进而促进肿瘤细胞发生脂质过氧化，最终诱导细胞铁死亡。该策略不仅提高了分子光热剂在肿瘤细胞中的积累，还有效提高了较低温度热量的利用率，从而极大地增强了低温光热治疗在消除肿瘤方面的治疗效果。
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