摘要
背景与目的： 癫痫是一种全球性流行的脑部疾病，全球有7000多万人受其困扰。药物治疗是主要治疗方法，但约三分之一患者为药物难治性癫痫，因此新型抗发作药（Anti-SeizureMedicine,ASM）的开发是十分必要的。在癫痫发作期间，谷氨酸水平升高，谷氨酸受体的激活被认为在癫痫发作中发挥重要作用。NMDAR作为促离子型谷氨酸能受体，在癫痫发作的起始和持续中起着重要作用。当前已上市的NMDAR拮抗剂在癫痫治疗中的表现尚不理想，因此在新型NMDAR拮抗剂ASM的开发中具有潜力。目前，天然产物及其衍生物因其独特的分子结构和潜在的生物功能，为医药的设计和改进做出了巨大贡献。本研究将从药物库（ZINC15数据库）中筛选并确定对NMDAR具有潜在抑制作用的理想先导化合物，以促进药物设计和开发，从而改善癫痫药物治疗。 材料与方法： 本研究通过一系列计算机辅助结构和化学虚拟筛选技术，确定NMDAR的潜在抑制剂。通过基于结构的虚拟筛选计算出LibDock分数，然后分析其吸收、分布、代谢、排泄和毒性，预测分析候选化合物的理化、药理、毒性性质进一步筛选，随后利用分子对接揭示了所选化合物与NMDAR的结合亲和力及化学键分布，最后利用分子动力学模拟用于评估配体-NMDAR复合物在自然环境下的稳定性。 结果： 发现ZINC15数据库中的两种新型天然化合物ZINC000096085903和ZINC000027646086具有较低的啮齿动物致癌性、无Ames诱变性和发育毒性，且其他各方面理化性质较为理想。其中，ZINC000096085903较高的结合亲和力和更有利的相互作用能，ZINC000096085903-NMDAR复合物比NMDAR与参考配体氯胺酮之间的复合物具有更有利的势能。此外，分子动力学模拟分析表明，amp;nbsp;ZINC000096085903-NMDAR复合物能在体内环境中稳定存在，能够像参考物氯胺酮一样对NMDAR起抑制作用。 结论： 1、ZINC000096085903是抑制NMDAR的理想先导化合物。 2、ZINC000096085903与NMDAR蛋白结合的亲和力和稳定性更高，代谢更慢，在癫痫的长期药物治疗中更有潜力。
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