摘要
背景与目的： 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin''slymphoma，NHL）中最常见的亚型。其一线首选的治疗策略是以CD20单克隆抗体为基石的联合化疗方案（R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），该方案显著的提高了初治DLBCL的疗效，但是仍有近40%的患者会出现疾病复发/难治，导致5年生存率明显下降，早期复发患者预后更差。维持治疗可以维持或加深疾病缓解深度，延长患者无病生存期。既往尝试应用单药利妥昔单抗维持治疗初治DLBCL，无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）及无事件生存期（eventfreesurvival，EFS）未见明显获益。已有研究表明将R2方案应用于老年或无法耐受化疗的复发/难治DLBCL患者中能有效改善患者的生存。本研究拟针对伴有不良预后因素的DLBCL患者，一线治疗获得缓解后采用R2方案维持治疗，观察该方案的疗效及安全性，并探索来那度胺的最佳用药模式。 研究方法： 1、入组标准：R2维持治疗组：我中心2019年2月至2024年3月收治的未经治疗的、病理诊断为DLBCL,一线治疗达到完全缓解（completeremission，CR）或者部分缓解（partialremission，PR），进入R2方案维持治疗。无维持治疗组：我中心2005年12月至2024年3月收治的未经治疗的、病理诊断为DLBCL，一线治疗达CR或PR，无维持治疗的患者。本研究为历史对照研究，仅进行生存分析对照。所有纳入患者均合并以下至少2项不良预后因素：①年龄≥75岁；②ECOG评分≥2分；③III-IV期；④肿物直径≥7.5cm；⑤结外累及部位≥2处；⑥IPI/aaIPI：中高危、高危；⑦累及骨髓或1处以上特殊部位受累：中枢神经系统、睾丸、乳腺、肾上腺、子宫；⑧non-GCB亚型；⑨免疫组化为双表达（定义为Bcl-2≥50%且c-Myc≥40%）；⑩FISH：双打击或三打击（MYC重排、Bcl-2和/或Bcl-6重排）或TP53突变。 2、R2方案具体用药：利妥昔单抗375mg/m2，每12周1次，最高接受次数为8次；来那度胺10-25mg/天，1-14天/21天周期或1-21天/28天周期，维持治疗总共持续24个月（入组患者来那度胺起始剂量和用药周期由本中心医师根据患者年龄和肾功能情况进行选择）。 3、来那度胺减量原则：以患者初始剂量为25mg，周期为28天为例。若患者出现来那度胺相关的3/4级不可耐受不良事件，则按照25mg-20mg-15mg-10mg减量，最低剂量10mg；或者考虑将给药周期从28天调整为21天，以降低总剂量。若剂量调整是由于血液学毒性，一旦骨髓功能得到恢复，可将剂量提升至上一级别，直至最大限度恢复至初始剂量。 4、收集R2维持组和无维持组的患者相关资料：主要包括一般临床资料，病理资料，影像学资料，诊断和首次缓解时间，复发或进展的时间，生存情况，R2方案具体用药剂量及时间，用药过程中的不良事件。 5、采用SPSSStatistics26.0软件进行统计学的分析，应用GraphPadPrism8绘制生存曲线。计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的资料以均数±标准差进行描述。计数资料以频数（%）描述，并通过卡方检验或Fisher精确概率法比较组间差异。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rankt检验进行生存分析和组间差异对比。采用COX比例风险模型明确影响R2维持治疗预后的危险因素。P＜0.05被认为差异有统计学意义。 研究结果： 1.基线资料： 本研究R2维持组纳入35例接受R2方案作为一线维持治疗的、伴有不良预后因素的DLBCL患者。以老年（77.1%）、女性（65.7%）、体能下降（62.9%）的患者为主。83.3%疾病晚期（III-IV）。中高危/高危者占比80%。non-GCB亚型占77.1%。结外累及病变部位≥2处（71.4%）为主要特征。特殊部位累及者占17.2%。用药前，68.6%的患者达CR。无维持组152例患者。基线特征显示R2维持组患者病情较无维持组重。 2.近期及远期疗效分析： R2维持组中位随访时间为33个月。35例患者中位DOR、PFS、OS均未达到。相比于我中心152例伴不良预后因素未接受任何维持治疗的患者，R2维持治疗显著提高患者DOR（1年：93.5%vs.68.7%；2年：83.9%vs.60.0%，P=0.001）、PFS（1年：96.9%vs.70.8%；2年：85.2%vs.61.5%，P=0.001）、OS（1年：96.7%vs.80.3%；2年：84.2%vs.71.4%，P=0.006）。 进一步将R2维持组和无维持组依据用药前疾病状态进行亚组分析显示：用药前疾病状态为PR时，相比于无维持组，R2方案显著改善患者的DOR(P=0.031)和PFS(P=0.030)；用药前疾病状态为CR时，相比于无维持组，R2方案显著改善患者的DOR(P=0.043)和PFS(P=0.045)。 本研究中R2维持组中用药前疾病状态为PR的患者为11例，其中7例患者在R2维持治疗期间由PR转为CR，进一步将用药前疾病状态为CR的患者（n=24）、与维持治疗期间由PR转为CR的患者（n=7）进行KM分析，发现2组的DOR（P=0.492）、PFS(P=0.470)和OS(P=0.498)无显著性差异。同时将CR患者与持续PR患者（n=4）进行疗效分析，显示CR患者DOR（P=0.012）、PFS(P=0.013)和OS(P=0.041)显著获益。 3.影响预后的因素分析： ①Len最佳给药模式：本研究R2维持治疗组中应用来那度胺剂量为10mg仅3例，15mg仅1例，因此我们重点分析len=20mg和len=25mg对于患者DOR、PFS、OS的影响。对不同剂量来那度胺（len）亚组分析结果显示，len用量为25mg和20mg对于患者DOR、PFS、OS均未显示出显著性差异。但len=20mg时，患者耐受性好。对来那度胺使用周期进行亚组分析发现，28天周期的治疗方案能够为患者带来更稳定的疗效。进一步探讨不同R2方案对于患者生存影响，结果显示：len=25mg，1-14天/21天1周期以及len=20mg，1-21天/28天1周期，两种给药模式不会对其疗效造成影响，但是当len=25mg，患者出现3/4级不良事件（adverseevents，AE），尤其是中性粒细胞减少的风险最高。因此我们推荐len给药模式为20mg/次/1-21天,每28天为1周期。 ②病理免疫组化：Ki67≥80%、Bcl-2≥70%、Bcl-6≥20%、c-Myc≥40%和p53≥20%，不会对于患者DOR、PFS和OS产生影响。 ③免疫调节因素：R2用药前后T细胞亚群:CD4+、CD8+、NK细胞绝对值计数和Treg细胞计数绝对值在用药后/用药前比值的平均值大于1。Ig定量提示IgG定量用药后/用药前的比值的平均值大于1，IgM和IgA则小于1。 ④单因素及多因素预后分析：单因素分析发现骨髓和特殊部位（中枢神经系统、睾丸、肾上腺、乳腺、子宫）受累是影响患者PFS、OS的危险因素；进一步多因素分析证明，特殊部位的受累是影响患者PFS和OS的独立危险因素。 4、应用R2维持治疗相关不良事件： 中性粒细胞减少为最常见的AE，占比为37.1%，大多数患者在减少来那度胺用量或给予临床干预后均能耐受。来那度胺剂量为25mg时，患者出现3/4级AE，尤其是中性粒细胞减少的风险最高（14.3%）；8例有骨髓受累患者中，37.5%（3/8）发生中性粒细胞减少，12.5%（1/8）为3-4级以上的中性粒细胞减少，因此有骨髓受累患者需积极预防中性粒细胞减少。 研究结论： 1、R2维持治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤明显生存获益（DOR、PFS、OS）； 2、R2维持治疗增加CR率，延长DOR，并转化为生存获益； 3、R2维持治疗推荐来那度胺20mg/次/1-21天,每28天为1周期； 4、R2维持治疗与疗效相关的不良预后因素为中枢神经系统等特殊部位累及； 5、R2维持治疗最常见的AE是中性粒细胞减少（37.1%），骨髓受累患者应注意。
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